少腹逐瘀湯治療寒凝血瘀型不孕癥研究進展

張靜，馬瑞紅，夏天

天津中醫藥大學第一附屬醫院，國家中醫針灸臨床醫學研究中心，天津 300300

目前人口生育率處于持續低迷狀態，甚至已形成人口風險[1]，因此提高生育率是我國亟需努力的方向。不孕癥是有生育意愿人群面臨的極大挑戰，也是生殖醫學領域的難題。現代生殖醫學雖發展迅速，但存在妊娠率低等缺陷[2]。中醫辨治不孕有悠久歷史和寶貴經驗，臨床具有滿意的有效性和安全性[3-4]。在眾多治療不孕癥的經典方劑中，少腹逐瘀湯有“調經種子第一方”之稱，延用至今，并廣泛用于子宮內膜異位癥、子宮肌瘤、盆腔炎性疾病等婦科疾病。茲就其治療寒凝血瘀型不孕癥的研究進展進行綜述，為臨床進一步應用及相關研究提供參考。

1 少腹逐瘀湯方解

《素問·上古天真論篇》記載“二七，而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下”，男子“二八，腎氣盛，天癸至，精氣溢瀉，陰陽和”，男女便可媾成胎孕。而“七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也”，最早闡述了不孕癥的病因病機；《針灸甲乙經·婦人雜病》“女子絕子，衃血在內不下，關元主之”，提出瘀血導致不孕的病機；《諸病源候論·無子候》“血結子臟，陰陽之氣不能施化，所以無子也”，將“血結積無子”列為不孕癥主要病機之一。其后，《張氏醫通·子嗣門》《醫宗金鑒·調經門》等均認為，宿血積于胞中，新血不生，難以受孕，是不孕的主要病因之一。臨床上，不孕癥主要與腎氣不足、沖任氣血失調有關，病機常分為腎虛、血瘀、肝郁、痰濕，其中血瘀是主要證型，且常與其他證型兼夾，因此化瘀之法應貫穿治療始終[5]。總之，瘀血阻滯，沖任失調，胞宮失養，則難以種子，治當活血化瘀、溫通經絡。

《醫林改錯》少腹逐瘀湯是治療寒凝血瘀型不孕癥的代表方劑，“主治少腹積塊疼痛，或有積塊不疼痛，或疼痛而無積塊，或少腹脹滿，或經血見時，先腰酸而少腹脹……更生奇者，此方種子如神”，且“祛瘀、種子、安胎，盡善盡美”。該方由溫經湯合失笑散化裁而來，有溫胞化瘀之效，用于治療一切寒凝少腹之證，伴或不伴少腹痛。全方由“小茴香（炒）7粒、干姜（炒）二分、元胡一錢、沒藥（研）二錢、當歸三錢、川芎二錢、官桂一錢、赤芍二錢、蒲黃（生）三錢、靈脂（炒）二錢”組成。方中當歸養血活血、祛瘀生新；川芎乃血中氣藥，合赤芍行氣解滯、理血調經。三者共為君藥。肉桂、干姜、小茴香溫陽散寒、理氣止痛，并引藥直達少腹；蒲黃、五靈脂、延胡索通利血脈、散瘀止痛；蒲黃生用，取其活血祛瘀力強，五靈脂炒用，重在止痛而不傷胃氣，二藥合用活血祛瘀、散結止痛。諸藥合用，共奏溫胞散寒、調經止痛之效。

2 特殊服法

2.1 調經種子

用少腹逐瘀湯“調經種子”，服法亦有講究。《女科正宗·廣嗣總論》有“男精壯而女經調，有子之道也”，突出了調經在助孕過程中的重要性。但調經之法需順應月經周期規律，因時施治。現代醫家將月經周期分為行經期、經后期、經間期、經前期，每個時期有其各自的生理特點，其中行經期是舊周期結束，也是新周期伊始，舊周期蓄積的陳舊性物質需排凈，方能適合新陰生長，若留得一分瘀濁，便影響一分生新，久之便影響子宮功能。《醫林改錯·少腹逐瘀湯》謂：“更出奇者，此方種子如神，每經初見之日吃起，一連吃五劑，不過四月必成胎。”《醫學衷中參西錄·水蛭解》記載：“《本經》謂主婦人多無子，因無子者多系沖任瘀血，瘀血去自能有子也。”行經期血室正開，值胞宮之血更新時，子宮的生理特點是“瀉而不藏”，應順勢而為，宜通宜順。若因寒凝、氣滯、氣虛等使經血排出不暢，致瘀血不去，新血不生，日久堵塞胞宮，影響攝精受孕。故此時服用少腹逐瘀湯可通之順之，滌舊更新，為新的周期做好準備。有報道，從經前2～3 d開始服用少腹逐瘀湯，連續使用7 d停藥，一般治療3個月經周期，效果最好[6]。

2.2 安胎

《醫林改錯》專門記載少腹逐瘀湯治療墮胎的2種特殊服法。“三月前后，無故小產，常有連傷數胎者……不知子宮內，先有瘀血占其地，胎至三月再長，其內無容身之地”，闡述了瘀血型墮胎的癥狀及病因。若此前有墮胎病史，再次妊娠時可在既往流產的月份之前服用少腹逐瘀湯，服用方法是“今又懷胎，至兩個月前后，將此方服三、五付，或七、八付，將子宮內瘀血化凈，小兒身長有容身之地”。另一種情況是，患者因再次流產來診，服法則是“將此方服三、五付，以后成胎，可保無事”。

3 現代機制

網絡藥理學研究發現，少腹逐瘀湯的有效成分，可能通過多條通路對機體的炎癥狀態、激素分泌、凝血功能、免疫反應等起到調控作用[7]。

3.1 抗炎

少腹逐瘀湯有明顯的抗炎作用，不僅能促進炎性滲出物吸收，抑制非特異性炎癥反應，對慢性增生性炎癥也有顯著抑制作用[8]。另外，少腹逐瘀湯對脂質代謝相關基因及炎癥有調節作用。研究發現，高脂飲食小鼠模型存在肝臟脂肪變性及肥胖誘導的炎癥，而在少腹逐瘀湯干預后，這些情況會得到顯著改善[9]。血瘀證患者的血管壓力大，子宮平滑肌收縮會加重血管壓力，子宮肌層和內膜會發生短暫的缺血再灌注損傷。在這一過程中，子宮組織細胞會產生過量的活性氧（ROS），導致細胞膜脂質過氧化，酶失活及DNA斷裂，最后引起細胞損傷、凋亡。研究發現，少腹逐瘀湯有良好的抗炎、抗氧化作用，保護血管內皮細胞抵抗氧化損傷[10]。過量的ROS影響子宮內膜崩解[11]，而活血化瘀類中藥可通過對ROS的調控促進內膜崩解剝脫。

3.2 抗凝血

《素問·調經論篇》有“寒則泣不能流，溫則消而去之”。現代醫學研究發現，血瘀證與微循環障礙、血流動力學改變等病理過程有關，溫陽活血類中藥能改善血液黏度，抑制血栓形成，使血管阻力降低。研究顯示，寒凝血瘀證大鼠模型存在血管內皮損傷狀態，而少腹逐瘀湯可通過Nrf2/ARE抗氧化通路發揮作用，防止血管內皮細胞損傷引起的炎癥反應和血栓形成[12]。這對女性盆腔微循環而言，體現在卵巢和子宮的供血增強，促進盆腔炎癥吸收和粘連松解，加速組織修復，更利于精卵結合及受精卵著床[13]。

3.3 解痙止痛

少腹逐瘀湯能夠提高疼痛閾值，尤其對子宮痙攣性疼痛有明顯緩解作用[14]。一項關于少腹逐瘀湯治療原發性痛經的隨機臨床試驗系統評價顯示，少腹逐瘀湯單獨使用或與常規藥物聯合使用比常規藥物更有優勢[15]。一項隨機對照試驗比較少腹逐瘀湯與布洛芬治療寒凝血瘀證痛經患者療效發現，少腹逐瘀湯的臨床療效優于布洛芬，且具有良好的遠期療效[16]。動物實驗結果顯示，少腹逐瘀湯可改善血瘀證痛經模型大鼠的代謝譜，并可通過下調相應蛋白表達，抑制炎癥因子分泌，其主要作用成分為芍藥苷[17]。網絡藥理學研究顯示，少腹逐瘀湯中的木蠟酸、異丁香酚、異鼠李素等成分通過作用于雌激素受體（ESR1）、大麻素受體（CNR1）、鈣調蛋白1（CALM1）、核因子-κB（NF-κB）等靶標參與五羥色胺受體、多巴胺受體、內皮型一氧化氮合酶、血管內皮生長因子受體2介導的血管通透性等途徑發揮解痙止痛作用，從而治療痛經[18]。

3.4 調節生殖激素

女性生殖激素水平呈周期性變化，并與諸多激素依賴性疾病密切相關，激素的變化直接影響這類疾病的進展。叢笑等[19]對比少腹逐瘀湯與痛經寶顆粒對原發性痛經患者的影響發現，少腹逐瘀湯顯著降低疼痛積分，具有更好的臨床療效，且能降低月經期雌激素水平，升高孕激素水平及前列腺素E2水平，而前列腺素E2可松弛非妊娠期子宮平滑肌。李國馨[20]研究少腹逐瘀湯對氣滯血瘀型卵巢囊腫患者的影響，對照組采用常規治療，治療組在常規治療基礎上加少腹逐瘀湯，結果顯示，相較對照組，治療組的血流變學有更優的變化，且促卵泡激素、促黃體素（LH）、孕酮、雌二醇（E2）等性激素指標都有顯著改善。余聰慧等[21]發現，少腹逐瘀湯對多囊卵巢綜合征患者促黃體素水平及內膜血流參數有顯著改善作用，且白細胞介素（IL）-2、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、干擾素γ（IFN-γ）等相關因子水平顯著低于對照組。

3.5 調節免疫

活血化瘀藥對體液、細胞免疫都有一定調節作用，對免疫功能呈雙向調節，既有免疫抑制作用，又有免疫增強作用。馬秀玲[22]用少腹逐瘀湯超聲離子導入法觀察對細胞炎癥免疫作用發現，細胞間黏附分子-1、單核細胞趨化因子-1水平顯著降低。張海燕[23]用少腹逐瘀湯配合桂枝茯苓湯治療慢性盆腔炎，結果治療組的免疫功能得到調節，且總有效率達97.68%，顯著高于對照組的76.75%。一項隨機對照試驗結果顯示，較單獨使用抗生素，少腹逐瘀湯聯合抗生素可有效降低慢性盆腔炎患者血清免疫球蛋白IgA、IgM和IgG水平，并改善臨床癥狀，縮短治療時間[24]。

4 少腹逐瘀湯治療不孕癥研究

4.1 子宮內膜異位癥

子宮內膜異位癥（endometriosis，EMS）是女性生殖健康的一大危害，約40%～50%的患者合并不孕狀態[25]。中醫認為，其病機乃瘀血停留，阻礙氣血運行，導致不通則痛，或阻礙胞宮，影響受孕。故臨床上寒凝血瘀證占比也最高[26]。王清任謂少腹逐瘀湯可“將子宮內瘀血化凈”，瘀血得化，氣血流暢，則種子有望。臨床研究發現，少腹逐瘀湯對寒凝血瘀型EMS患者的癥狀、體征及CA125等指標有顯著改善作用，總有效率達81.4%[27]。一項Meta分析結果顯示，少腹逐瘀湯聯合西醫療法治療EMS，可有效提高總有效率，減輕痛經癥狀，縮小盆腔包塊，降低LH、E2及血清CA125水平，且不增加不良反應發生率[28]。動物實驗提示，少腹逐瘀湯可顯著縮小EMS模型大鼠的異位病灶，降低環氧合酶（COX）-2表達，減輕炎癥反應，推測可能與調節腸道菌群有關[29]。另外，少腹逐瘀湯能明顯縮小EMS模型大鼠異位病灶大小，改善宮腔組織的炎癥狀態，降低宮腔內TNF、IL-6等炎癥因子水平，減輕炎性疼痛[30]。有研究從細胞水平探索少腹逐瘀湯對EMS作用機制發現，少腹逐瘀湯能顯著抑制病灶細胞增殖，促進增殖細胞凋亡，并可降低微血管密度[31]。

4.2 盆腔炎性疾病

盆腔炎性疾病（pelvic inflammatory diseases，PID）是指女性上生殖道及其周圍組織的炎癥，范圍包括輸卵管炎、宮腔粘連、子宮內膜炎等，可分為急性炎癥與慢性后遺癥，均對受孕產生不利影響。急性PID患者癥狀明顯，且期間病灶會釋放大量炎癥因子，不利于受精及著床過程。馮錫[32]用少腹逐瘀湯聯合康婦消炎栓治療急性PID，與單純使用康婦消炎栓的對照組相比，總有效率有顯著優勢，且IL-8、TNF-α等炎癥因子水平降低更明顯。慢性PID后遺癥常導致慢性盆腔痛、輸卵管性不孕等，其中輸卵管性不孕癥是指多種因素導致輸卵管管腔狹窄甚至阻塞，影響輸卵管拾卵、運卵功能而引起的不孕，多與盆腔炎癥有關，西醫以口服抗生素及手術治療為主。中醫認為，本病乃瘀阻胞脈，致經絡閉塞，精卵難以交融，故治療重點在于活血化瘀、通暢胞脈。待寒邪得祛，瘀阻既除，胞宮胞脈恢復通暢，則易于受孕。黃海波教授治療輸卵管性不孕癥采用分期論治，經期口服少腹逐瘀湯加路路通、穿山甲，以增強祛瘀通絡之力；非經期結合灌腸、敷貼等理療方法，臨床效果明顯[33]。蘇小妹[34]將盆腔炎治療儀與少腹逐瘀湯聯用治療輸卵管因素不孕癥，取得滿意療效，為臨床保守治療輸卵管因素不孕癥提供了依據。輸卵管梗阻患者可采用宮腹腔鏡聯合輸卵管通液術，但手術本身會形成新的創面，增加再次粘連的概率。為促進炎癥愈合，防治粘連復發，李素敏等[35]設計隨機對照試驗，治療組術后采用少腹逐瘀湯灌腸治療2個月，對照組不予干預，結果治療組療效顯著，提示少腹逐瘀湯可改善輸卵管蠕動及拾卵功能。

除輸卵管因素外，子宮內膜炎癥狀態也直接影響胚胎著床環境，而少腹逐瘀湯對內膜炎癥狀態有較好療效。研究顯示，少腹逐瘀湯有助于子宮內膜周期性更新與炎癥消退，可促進內膜的剝脫與新生，改善著床環境，利于胚胎種植，并可有效預防子宮內膜息肉復發[36-37]。

4.3 反復妊娠失敗

反復妊娠失敗（recurrent pregnancy loss，RPL）是指患者出現2次及以上的妊娠28周以內的妊娠丟失。屬中醫學“滑胎”范疇。《靈樞·邪氣臟腑病形》所謂“有所墮墜，惡血留內”，闡述瘀血內停是臟腑病變的主要原因之一，孕而不保的患者若存在瘀血內阻胞宮的病機，需在下次孕前祛其宿瘀，以容胚胎。動物實驗觀察發現，少腹逐瘀湯可改善寒凝血瘀證大鼠子宮內膜容受性，提高胚胎著床率，其作用機制可能與調控VEGF/KDR通路有關[38]。臨床研究結果顯示，用泰山磐石散、壽胎丸等補益劑治療滑胎療效不理想，而少腹逐瘀湯治療血瘀型滑胎效果理想[39]。《儒門事親》有“余雖用補，未嘗不以攻藥居其先，何以？蓋邪未去不可言補，補之則適足資寇”之論。現代醫學認為，血液高凝狀態是RPL明確的病因之一，故需抗凝治療，與中醫活血化瘀法安胎不謀而合。胎動不安者辨證為血瘀，在胎元正常前提下，可以治病與安胎并舉，用少腹逐瘀湯治療，恰好體現了“有故無殞，亦無殞也”（《素問·六元正紀大論篇》）思想。《金匱要略·婦人雜病脈證并治》提到“曾經半產，瘀血在少腹不去”，更佐證活血化瘀法安胎的重要性。現代醫家臨床實踐也發現，即使是妊娠狀態，若確實存在血瘀證，采用活血化瘀法可改善異常的母胎界面血液循環狀態，但須遵循“衰其大半而止”原則[40]。

5 展望

少腹逐瘀湯因其配伍考究，配合周期調經方法，可使不孕女子沖任調和，胞脈通暢，胚胎得育。有是證則用是藥，只要辨證為寒凝血瘀證，且病位居下腹，均屬其適用證。少腹逐瘀湯因有抗炎、抗凝血、調節激素及免疫等藥理作用，且對EMS、PID等所致不孕或RPL有明顯療效。但目前相關研究多屬經驗總結類，缺乏大規模循證醫學依據，建議今后研究應分別圍繞少腹逐瘀湯治療某類不孕癥開展嚴謹的大樣本隨機對照試驗，以證實少腹逐瘀湯作為“調經種子第一方”的臨床作用。