雙合湯聯合微創保髖術治療圍塌陷期非創傷性股骨頭壞死臨床研究

劉華 ，蔡志剛 ，陳梅 ，沈計榮 ，夏天衛 ，魏愛淳

1.海安市中醫院，江蘇 海安 226600； 2.江蘇省中醫院，江蘇 南京 210029

非創傷性股骨頭壞死（non-traumatic osteonecrosis of the femoral head，NONFH）是由激素、酗酒等非創傷性因素破壞股骨頭血供導致股骨頭缺血、壞死、塌陷，常導致嚴重髖關節功能障礙的一類疾病[1]。早中期NONFH若不及時治療，病情將呈進行性發展，股骨頭明顯塌陷后不可逆轉而需要行人工全髖關節置換術（THA）。雖然近年來THA技術日趨成熟、關節假體材質發展迅速，但脫位、感染、假體周圍骨折及栓塞等并發癥時有發生，而且由于NONFH大多發病于青壯年，遠期面臨多次翻修術。股骨頭壞死（ONFH）早中期為治療的黃金階段，塌陷是ONFH防治的核心，尚有保髖價值的患者不推薦行THA[2]。目前，髓芯減壓病灶清除植骨術即微創保髖術已成為使用最廣泛的保髖手術，然而目前國內外學者大多認為微創保髖術對國際骨循環研究會（ARCO）Ⅱ期ONFH療效較好，但對Ⅲ期ONFH療效欠佳。如何進一步提高Ⅲ期ONFH的療效是近年來的研究熱點[3]。研究表明，中藥對于早中期ONFH具有良好療效[4]。雙合湯源自清代沈金鰲《雜病源流犀濁·麻木源流》，具有祛痰化瘀、通絡止痛之功。課題組前期使用雙合湯治療早中期酒精性NONFH，取得了較好效果[5]。本研究采用雙合湯聯合微創保髖術治療圍塌陷期NONFH，觀察其臨床療效，旨在為圍塌陷期NONFH患者的保髖治療提供新方法。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年2月-2021年3月海安市中醫院與江蘇省中醫院單側病變的NONFH患者92例，采用隨機數字表法分為對照組45例和觀察組47例。對照組年齡25～56歲，體質量指數（BMI）21.12～27.27 kg/m2；觀察組年齡23～58歲，BMI 21.07～27.29 kg/m2。2組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。本研究經海安市中醫院倫理委員會審查批準（HZY2018-023）。

表1 NONFH患者一般資料2組比較

1.2 西醫診斷標準

參照《成人股骨頭壞死臨床診療指南（2016）》[6]制定NONFH診斷標準：無髖部外傷史，髖關節疼痛（臀部、腹股溝、大腿為主），髖部活動受限，X線片或CT或MRI提示骨壞死改變。

1.3 中醫辨證標準

根據《中醫內科學》[7]制定痰瘀痹阻證辨證標準。癥狀：平素嗜食肥甘厚味，肌肉關節刺痛，固定不移，肢體頑麻或重著，或關節僵硬變形，屈伸不利。舌脈：舌質紫黯或有瘀斑，舌苔白膩，脈弦澀或沉滑。

1.4 納入標準

①符合上述西醫診斷標準及中醫辨證標準；②分期處于圍塌陷期，包括ARCO分期ⅡC、ⅢA及ⅢB期，髖關節疼痛≤6個月，塌陷≤4 mm者；③年齡20～60歲；④患者簽署知情同意書，并能全程配合檢查與治療。

1.5 排除標準

①治療觀察期間飲酒、服用激素者；②創傷性ONFH者；③已接受其他有關治療，可能會影響本研究觀察指標結果者；④孕婦或哺乳期婦女；⑤現有或既往患髖關節感染者；⑥合并高血壓病、糖尿病、腦血管疾病、血液系統疾病、高脂血癥、惡性腫瘤及骨代謝疾病者；⑦精神障礙疾病患者；⑧有強直性脊柱炎、類風濕關節炎及系統性紅斑狼瘡者；⑨腰椎間盤突出癥、腰椎滑脫癥等癥狀明顯者。

1.6 治療方法

對照組采用微創保髖術治療。硬膜外麻醉成功后，平臥于牽引床，在股骨大粗隆下作一長約3 cm皮膚切口，在“C”型臂透視監視下，對照術前影像學資料確認病灶后，經股骨頸向股骨頭鉆入一枚細克氏針進入病灶區直至軟骨下5 mm作為導針，沿以上導針鉆入直徑1 cm環鉆，鉆透骨皮質后取出，除去皮質骨，再引入環鉆，取出環鉆內松質骨備用。環鉆到病灶區邊緣后，在感到骨質堅硬時，采用1 cm空心電鉆通過該層，在“C”型臂密切監視下直至軟骨下5 mm處。對壞死區域充分減壓，并將壞死骨徹底清除。將適量同種異體松質骨與環鉆取下的松質骨混合后植入病灶區并輕輕打壓夯實，采用單純異體松質骨由深至淺填充骨髓道，原位回植股外側皮質骨塊，縫合切口。微創手術均由同一位正高級職稱專家主刀。術后予常規抗感染、抗凝與鎮痛治療。術后指導患者盡早進行功能鍛煉，但術后3個月內患肢絕對免負重，3個月后拄雙拐部分負重行走，6個月后完全負重但避免長時間負重，1年內避免劇烈活動。

觀察組在對照組基礎上于術后第1日起予雙合湯，藥物組成：桃仁6 g，當歸9 g，白芍9 g，川芎9 g，紅花6 g，陳皮9 g，姜半夏9 g，茯苓9 g，芥子9 g，生地黃9 g，生姜6 g，甘草6 g，竹瀝30 g。由2家醫院的中藥房熬制調配，每日1劑，早晚飯后30 min分服。3個月為1個療程，連續2個療程。服藥期間忌食生冷辛辣等食物。

1.7 觀察指標

1.7.1 髖關節Harris評分

于治療前及術后6、12個月時從關節疼痛（44分）、功能（47分）、畸形（4分）及活動范圍（5分）4個方面對2組患者髖關節功能進行客觀評價[8]，總分100分。分數越高表明關節功能越好。

1.7.2 MRI壞死指數

2組患者于治療前及術后6、12個月時行雙髖關節MRI及骨盆平片檢查，再參照Koo等[9]方法計算2組MRI壞死指數。

1.7.3 骨密度

于治療前及術后6、12個月時采用雙能X線骨密度儀檢測2組患者髖部（Ward” s三角、股骨頸、股骨粗隆）的骨密度。

1.7.4 血脂指標

于治療前及術后6、12個月時采用全自動生化分析儀測定2組患者血清總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平。

1.7.5 生化標記物

于治療前及術后6、12個月ELISA測定2組患者血清饑餓素、血漿軟骨寡肽蛋白（COMP）及血漿硬化蛋白水平，嚴格按照試劑盒（上海酶聯生物科技有限公司，批號180315A）說明書進行操作。

1.7.6 肝腎功能

于治療前及術后6個月時采用全自動生化分析儀檢測觀察組患者全血中天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、尿素氮（BUN）及肌酐（Cr）水平，以評價肝腎功能。

1.8 療效標準

參照文獻[8]評價術后12個月的臨床療效。髖關節Harris評分≥90分為優，80～89分為良，70～79分為可，＜70分為差。總優良率（%）=（優例數+良例數）÷總例數×100%。

1.9 統計學方法

2 結果

2.1 2組臨床療效比較

觀察組總優良率為80.85%（38/47），對照組為64.44%（29/45），觀察組明顯優于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 2組NONFH患者臨床療效比較（例）

2.2 2組治療不同時點Harris評分比較

2組治療前Harris評分比較差異無統計學意義（P＞0.05）。與本組治療前比較，2組術后6、12個月Harris評分明顯升高（P＜0.05）；2組術后同一時點比較，觀察組術后6、12個月Harris評分明顯高于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 2組NONFH患者治療不同時點Harris評分比較（，分）

表3 2組NONFH患者治療不同時點Harris評分比較（，分）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組同一時點比較，#P＜0.05

例數47 45治療前68.19±6.47 68.05±6.63-0.919 0.364組別觀察組對照組t值P值術后6個月79.43±7.98*#73.97±7.26*3.306 0.021術后12個月85.71±9.45*#78.95±9.07*3.879 0.017

2.3 2組治療不同時點MRI壞死指數比較

2組治療前MRI壞死指數比較差異無統計學意義（P＞0.05）。與本組治療前比較，2組術后6、12個月MRI壞死指數降低（P＜0.05）；2組術后同一時點比較，觀察組術后6、12個月MRI壞死指數低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 2組NONFH患者治療不同時點MRI壞死指數比較（）

表4 2組NONFH患者治療不同時點MRI壞死指數比較（）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組同一時點比較，#P＜0.05

組別觀察組對照組t值P值術后12個月51.84±15.36*#58.95±16.27*3.291 0.035例數47 45治療前71.63±21.39 71.49±21.12-0.968 0.351術后6個月60.12±17.78*#64.23±18.35*3.417 0.037

2.4 2組治療不同時點骨密度比較

2組治療前Ward” s三角、股骨頸、股骨粗隆骨密度比較差異無統計學意義（P＞0.05）。與本組治療前比較，2組術后6、12個月Ward” s三角、股骨頸、股骨粗隆骨密度升高（P＜0.05）；2組術后同一時點比較，觀察組術后6、12個月Ward” s三角、股骨頸、股骨粗隆骨密度高于對照組（P＜0.05）。見表5。

表5 2組NONFH患者治療不同時點骨密度比較（，g/cm2）

表5 2組NONFH患者治療不同時點骨密度比較（，g/cm2）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組同一時點比較，#P＜0.05

組別觀察組對照組股骨粗隆0.49±0.03 0.58±0.05*#0.64±0.07*#0.50±0.03 0.55±0.04*0.59±0.05*時間治療前術后6個月術后12個月治療前術后6個月術后12個月例數47 47 47 45 45 45 Ward” s三角0.35±0.02 0.43±0.03*#0.50±0.05*#0.35±0.02 0.39±0.02*0.44±0.04*股骨頸0.61±0.05 0.69±0.07*#0.79±0.05*#0.62±0.05 0.65±0.06*0.70±0.05*

2.5 2組治療不同時點血脂比較

2組治療前TC、TG、HDL-C、LDL-C水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）。與本組治療前比較，2組術后6、12個月TC、TG、LDL-C水平降低（P＜0.05），HDL-C水平升高（P＜0.05）；2組術后同一時點比較，觀察組術后6、12個月TC、TG、LDL-C水平低于對照組（P＜0.05），HDL-C 水平高于對照組（P＜0.05）。見表6。

表6 2組NONFH患者治療不同時點血脂水平比較（，mmol/L）

表6 2組NONFH患者治療不同時點血脂水平比較（，mmol/L）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組同一時點比較，#P＜0.05

組別觀察組對照組TG 2.81±0.44 2.39±0.33*#1.78±0.26*#2.84±0.45 2.61±0.35*2.29±0.31*時間治療前術后6個月術后12個月治療前術后6個月術后12個月LDL-C 5.41±0.75 4.93±0.69*#4.17±0.58*#5.45±0.76 5.18±0.71*4.81±0.63*例數47 47 47 45 45 45 TC 7.43±0.97 6.09±0.84*#4.87±0.65*#7.39±0.93 6.52±0.91*5.94±0.77*HDL-C 1.19±0.15 1.62±0.23*#1.99±0.31*#1.17±0.14 1.43±0.19*1.71±0.28*

2.6 2組治療不同時點生化標記物比較

2組治療前血清饑餓素、血漿COMP、血漿硬化蛋白水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）。與本組治療前比較，2組術后6、12個月血漿COMP水平降低（P＜0.05），血清饑餓素、血漿硬化蛋白水平升高（P＜0.05）；2組術后同一時點比較，觀察組術后6、12個月血漿COMP水平低于對照組（P＜0.05），血清饑餓素、血漿硬化蛋白水平高于對照組（P＜0.05）。見表7。

表7 2組NONFH患者治療不同時點生化標記物比較（）

表7 2組NONFH患者治療不同時點生化標記物比較（）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組同一時點比較，#P＜0.05

組別觀察組對照組硬化蛋白/（pg/mL）299.4±102.5 348.9±124.3*#388.7±141.7*#300.9±104.1 318.7±112.4*350.5±129.6*時間治療前術后6個月術后12個月治療前術后6個月術后12個月例數47 47 47 45 45 45饑餓素/（pg/mL）410.2±50.4 479.4±65.3*#518.5±77.6*#411.5±50.9 453.3±57.7*480.8±65.4*COMP/（ng/mL）5.78±3.41 4.81±3.05*#4.01±2.83*#5.73±3.38 5.19±3.13*4.58±2.97*

2.7 觀察組治療前后肝腎功能比較

觀察組術后6個月AST、ALT、BUN、Cr水平與治療前比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表8。

表8 觀察組治療前后肝腎功能比較（）

表8 觀察組治療前后肝腎功能比較（）

時間 AST/（IU/L） ALT/（IU/L）BUN/（mmol/L）Cr/（mol/L）治療前 32.43±9.73 27.85±8.62 4.87±1.75 73.69±11.87

3 討論

NONFH主要包括酒精性股骨頭壞死（AOFH）及激素性股骨頭壞死（SANFH）等，由于激素類藥物應用逐漸廣泛、飲酒人群數量不斷增多，NONFH發病率逐年增加[10]。ARCOⅡ期和Ⅲ期是保髖最佳時期，何偉教授將臨床有無疼痛及疼痛的時間和影像學ARCO分期與日本厚生省骨壞死研究會（JIC）分型相結合，提出“圍塌陷期”新概念，為ONFH保髖手術適應證的選擇提供了新思路[11]。髓芯減壓術是ONFH保髖治療經典方式，其通過降低髓內壓力、部分清除壞死骨而達到增加血供、刺激骨再生，從而減輕疼痛，延緩甚至逆轉ONFH進程[12]。該術式微創、療效確切，但對病灶范圍較大或進入圍塌陷期者療效多不滿意[13]，故采用髓芯減壓術時多聯合各種方式的植骨技術治療早中期ONFH。微創保髖術應用廣泛，但其對于圍塌陷期ONFH的療效欠佳[14]。中醫藥治療ONFH具有無創、無明顯不良反應、經濟有效及便于聯合其他治療方法等優勢。但中醫藥治療ONFH強調早期應用，對于已經塌陷患者存在起效緩慢、療效不確切等缺陷[15]，宜采取保髖手術與中藥相結合的方法，以達到治愈ONFH的目的[16]。

NONFH發病機制目前主要有脂質代謝紊亂、骨質疏松、骨內壓增高、脂肪栓塞與局部血管內凝血、骨細胞凋亡及骨髓基質細胞成脂分化等學說，但均未闡明NONFH具體的發病機制[17-18]。目前較為公認的是，在脂肪代謝與其他骨內代謝紊亂、血管內凝血等多種因素作用下導致骨內微循環障礙可引起NONFH[19]。ONFH屬中醫學“骨痹”“骨蝕”“痰濁”等范疇，我們臨證將ONFH分型為氣滯血瘀證、肝腎虧虛證、痰瘀痹阻證，認為NONFH多屬痰瘀痹阻，素體虧虛，激素、嗜酒無度而損傷脾胃，導致脾失健運、內犯經絡、痰濁郁結、瘀血阻滯，最終導致筋骨失養、髓死骨枯[5，20]，痰瘀是NONFH基本病理特征，在病理過程方面，AOFH和SANFH中醫辨證一致。陳衛衡等[21]認為，NONFH早中期病機在脾而晚期在腎，提出“脾虛生痰，由痰致瘀，因瘀致痹”的NONFH病機學說，并提出按照“痰瘀同治”基本原則，治以健脾化痰、活血通絡。《中醫內科學》用雙合湯治療痰瘀痹阻之痹證[7]，受此啟發，我們在臨床上首先使用雙合湯治療AOFH，通過隨訪觀察表明其療效確切[5]。雙合湯中桃仁、紅花、當歸、川芎活血化瘀、通絡止痛，姜半夏、竹瀝、陳皮、芥子祛痰，白芍酸斂肝陰，生地黃養肝陰而泄伏熱，生姜、甘草、茯苓溫中健脾、調和諸藥，全方共奏活血化瘀、祛痰通絡之功。

本研究結果顯示，2組術后6、12個月時髖關節Harris評分、MRI壞死指數、骨密度及TC、TG、HDL-C、LDL-C水平均有好轉，但觀察組術后6、12個月時髖關節Harris評分、MRI壞死指數、骨密度及TC、TG、HDL-C、LDL-C水平均優于同期對照組，提示雙合湯聯合微創保髖術治療圍塌陷期NONFH更有助于改善患者臨床癥狀與脂質代謝紊亂、有利于壞死骨的修復與提高股骨頭骨密度。本研究結果顯示，術后12個月時觀察組總優良率為80.85%，對照組為64.44%，觀察組明顯優于對照組。有研究表明，血清饑餓素水平與NONFH嚴重程度呈負相關，血漿COMP與硬化蛋白可作為監測NONFH病情進展的生化標記物[22-24]。本研究結果顯示，觀察組術后6、12個月時血清饑餓素及血漿COMP、硬化蛋白的水平均優于同時點對照組，表明雙合湯聯合微創保髖術治療可以延緩圍塌陷期NONFH病情進展，甚至可能終止其發展進程。

ONFH治療應強調中醫學整體觀念，采用微創手術方法恢復與維持股骨頭內穩定，聯合使用中藥促進股骨頭修復，使整體和局部統一，共同達到治愈ONFH的目的[25]。微創保髖術可大部分清除圍塌陷期NONFH患者的股骨頭壞死病灶，并減輕壞死區骨內壓，提供力學支撐[26]，而術后聯合使用雙合湯可糾正脂質代謝紊亂，改善微循環，提高骨組織修復能力，改善股骨頭組織細胞成脂與成骨分化基因表達而促進骨壞死修復[20，27]。

綜上所述，雙合湯聯合微創保髖術治療圍塌陷期NONFH臨床療效顯著，可為臨床中西醫結合治療圍塌陷期NONFH提供參考，也為圍塌陷期NONFH患者的保髖治療提供了新思路。但本研究樣本量較小、隨訪時間不長，今后應進一步擴大樣本量，繼續探討中遠期的臨床療效。