基于ROC曲線和決策曲線分析CTRP6和Irisin蛋白對2型糖尿病的預測價值*

再米拉·依力哈木，西任古麗·孜能，王晨暉△

新疆醫科大學第六附屬醫院：1.內分泌科；2.重癥醫學科，新疆烏魯木齊 830092

2型糖尿病是我國中老年人群最常見的慢性疾病之一，我國40歲以上人群2型糖尿病總體患病率已達21.7%，而糖尿病前期的患病率高達25.5%。2型糖尿病主要發病機制是胰島素抵抗、胰島β細胞功能障礙以及全身低度炎癥狀態[1-2]。2型糖尿病患者發病初期通常因各種原因胰島β細胞損傷導致胰島素分泌不足，此時機體降血糖功能降低，血糖升高，長期持續的高血糖狀態損傷胰島β細胞從而加重胰島素抵抗，而胰島素抵抗也會導致血糖升高，形成惡性循環[3-4]。C1q/腫瘤壞死因子6(CTRP6)作為脂聯素蛋白家族中的一員，在肥胖、胰島素抵抗、糖尿病、心血管疾病的發生、發展中發揮著重要的作用[5-7]。有研究發現，CTRP6是糖尿病的易感基因，CTRP6 mRNA和CTRP6蛋白在肥胖人群和糖尿病患者血清中明顯升高[8]。鳶尾素(Irisin)是近年來新發現的一種由肌肉組織分泌的蛋白因子，可誘導肌肉組織表達過氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子1α，進而刺激Ⅲ型纖連蛋白結構域基因的表達[9-10]。Irisin通過降低2型糖尿病小鼠肝臟糖異生作用從而發揮降血糖作用[11]。本研究檢測了2型糖尿病患者血清CTRP6和Irisin蛋白水平，并基于受試者工作特征(ROC)曲線和決策曲線探討了CTRP6和Irisin蛋白對2型糖尿病的預測價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 將2021年1月至2021年12月在本院新診斷為2型糖尿病的55例患者納入研究作為2型糖尿病組；將同期與2型糖尿病組年齡、性別相匹配的在本院體檢的健康體檢者61例作為對照組，見表1。納入標準：所有2型糖尿病患者均為初次診斷，并且未接受任何降糖治療或飲食、運動干預。排除標準：1型糖尿病患者或妊娠期糖尿病患者；自身免疫性肝炎或藥物性肝炎患者；合并糖尿病急性并發癥；肝腎功能不全患者；心血管疾病患者。研究共納入116例受試者。

1.2方法

1.2.1CTRP6、Irisin蛋白及白細胞介素(IL-6)的檢測 所有受試者均留取空腹靜脈血標本5 mL，以3 000 r/min離心30 min，分離血清，置于EP管中，于-20 ℃冰箱保存。均采用酶聯免疫吸附法檢測血清CTRP6、Irisin蛋白以及IL-6的表達水平，試劑盒購自武漢尤爾生生物技術公司。

1.2.2臨床資料收集 收集所有受試者年齡、性別、體質量指數(BMI)，吸煙、飲酒情況，膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、甘油三酯、空腹血糖、空腹胰島素、糖化血紅蛋白、C反應蛋白水平及胰島素抵抗指數(HOMA-IR)。HOMA-IR=空腹胰島素×空腹血糖/22.5。

2 結 果

2.1兩組患者臨床資料及CTRP6、Irisin蛋白水平比較 2型糖尿病組和對照組比較，BMI、甘油三酯、糖化血紅蛋白、HOMA-IR、C反應蛋白、IL-6、CTRP6及Irisin蛋白差異有統計學意義(P<0.05)，提示以上指標可能與2型糖尿病有關；而年齡、性別、吸煙、飲酒、膽固醇、低密度脂蛋白以及高密度脂蛋白差異無統計學意義(P>0.05)，提示以上指標與2型糖尿病無明顯關聯。見表1。

表1 對照組和2型糖尿病組臨床資料及CTRP6、Irisin蛋白水平比較

2.2多因素Logistic回歸分析2型糖尿病的預測因素 以是否為2型糖尿病為因變量,以單因素分析中有統計學意義的指標BMI(實際值)、甘油三酯(實際值)、糖化血紅蛋白(實際值)、HOMA-IR(實際值)、C反應蛋白(實際值)、IL-6(實際值)、CTRP6(實際值)以及Irisin蛋白(實際值)為自變量代入多因素Logistic回歸模型。結果顯示：糖化血紅蛋白、HOMA-IR、CTRP6以及Irisin蛋白4個指標為2型糖尿病的獨立預測因素(P<0.05)，其中糖化血紅蛋白每增加1%，2型糖尿病風險增加1.563倍(HR=2.563，95%CI:1.653～3.478，P=0.006)，HOMA-IR每增加1個單位，2型糖尿病風險增加1.685倍(HR=2.685，95%CI:1.532～3.267，P=0.003)，CTRP6每增加1 ng/mL，2型糖尿病風險增加1.178倍(HR=2.178，95%CI=1.245～2.875，P<0.001)，Irisin蛋白每減少1 μg/mL，2型糖尿病風險增加1.033倍(HR=0.492，95%CI:0.235～0.737，P=0.009)，見表2。

表2 多因素Logistic回歸分析2型糖尿病的預測因素

2.3CTRP6和Irisin蛋白的相關性分析 Pearson相關性分析顯示：2型糖尿病患者CTRP6與糖化血紅蛋白、HOMA-IR、IL-6均呈正相關(r=0.695、0.748、0.589，P<0.05)，Irisin蛋白與糖化血紅蛋白、HOMA-IR、C反應蛋白均呈負相關(r=-0.643、-0.732、-0.537，P<0.05)。

2.4CTRP6和Irisin蛋白預測2型糖尿病的ROC曲線 CTRP6和Irisin蛋白對于2型糖尿病均具有一定的預測價值(P<0.05)，其中CTRP6預測2型糖尿病的曲線下面積(AUC)為0.859(95%CI:0.790～0.929)，最佳截斷值為573.34 ng/mL，Irisin蛋白預測2型糖尿病的AUC為0.793(95%CI：0.694～0.892)，最佳截斷值為6.42 μg/mL，而兩項指標的聯合預測的價值最高，AUC為0.939(95%CI：0.896～0.993)，見圖1。

圖1 CTRP6和Irisin蛋白單獨及聯合預測2型糖尿病的ROC曲線

2.5CTRP6和Irisin蛋白預測2型糖尿病的決策曲線分析 在大部分高風險閾值范圍內，CTRP6和Irisin蛋白單獨預測有無2型糖尿病均具有良好的凈獲益，并且聯合預測的凈獲益率高于單一指標的凈獲益，見圖2。

圖2 CTRP6和Irisin蛋白單獨及聯合預測2型糖尿病的決策曲線

3 討 論

目前CTRP6作為與脂聯素有同源序列的脂肪細胞因子，已被多項研究證實與機體糖脂代謝紊亂、全身低度炎癥反應、胰島素抵抗等密切相關[12]。一項動物模型實驗顯示，CTRP6 mRNA在2型糖尿病以及肥胖小鼠的脂肪組織中高表達，而給予這類小鼠胰島素增敏劑治療一段時間后，CTRP6 mRNA表達明顯下降[13]。進一步的研究發現，通過降低炎癥反應和胰島素抵抗等方式沉默2型糖尿病以及肥胖小鼠CTRP6基因后，此類小鼠體內血糖水平也能得到很好的控制[14]。而本研究結果顯示，與健康人群相比，CTRP6在2型糖尿病患者中明顯高表達，并且Pearson相關性分析顯示：2型糖尿病患者CTRP6與糖化血紅蛋白、HOMA-IR、IL-6呈明顯正相關。多因素分析校正和控制混雜變量后，CTRP6仍然為2型糖尿病的獨立預測因素，CTRP6每增加1 ng/mL,2型糖尿病風險增加1.178倍。此外，CTRP6預測2型糖尿病的AUC為0.859(95%CI：0.790～0.929),最佳截斷值為573.34 ng/mL，在大部分合理閾值概率范圍內，CTRP6預測有無2型糖尿病均具有良好的凈獲益。以上研究結果提示，CTRP6預測有無2型糖尿病具有較高的價值，其內在機制可能與糖尿病患者慢性低度炎癥和胰島素抵抗有關，但具體調節機制還需進一步的研究證實。

Irisin是一種由肌肉組織分泌的新型細胞因子，在調節代謝性疾病以及惡性腫瘤的發生、發展方面發揮著重要作用，可誘導肌肉組織表達過氧化物酶體增殖物激活受體和白色脂肪“棕色化效應”，進而調節Ⅲ型纖連蛋白結構域基因和脂肪細胞線粒體解耦聯蛋白1的表達，增加機體能量消耗，使機體產熱增加，減輕體重，改善肥胖[15]。此外，Irisin還具有促進骨骼肌細胞分化、增加肌細胞代謝的作用，有助于預防和改善肌肉的萎縮[16]。相關動物模型實驗顯示，Irisin蛋白可通過降低2型糖尿病小鼠肝臟糖異生和胰島素抵抗，從而改善2型糖尿病小鼠糖代謝紊亂，其具體作用機制可能是Irisin可以通過AMPK信號通路提高葡萄糖的糖耐量和加強對體內葡萄糖的攝取[17]。而本研究結果顯示，Irisin蛋白在2型糖尿病患者中明顯低表達，是2型糖尿病的獨立預測因素，Irisin蛋白每減少1 μg/mL,2型糖尿病風險增加1.033倍，并且與糖化血紅蛋白、HOMA-IR、C反應蛋白呈明顯負相關，提示Irisin蛋白也可用于獨立預測2型糖尿病，并且其預測價值較高，AUC為0.793(0.694～0.892)，預測2型糖尿病具有良好的凈獲益。

綜上所述，本研究基于ROC曲線和決策曲線探討了CTRP6和Irisin蛋白對2型糖尿病的預測價值，結果顯示，二者對于2型糖尿病都具有較高的預測價值，并且二者聯合預測的價值最高，AUC為0.939(0.896～0.993)，二者聯合預測的凈獲益高于單一指標的凈獲益，但二者對2型糖尿病的具體調節機制還需進一步研究證實。