中國DIC積分診斷系統在早期DIC診斷中的價值*

顏存糧，聶李平，謝聞悅，鄭若洋，姜 航，紀 玲

北京大學深圳醫院檢驗科，廣東深圳 518036

彌散性血管內凝血(DIC)是一種以血液凝血-抗凝血與纖溶-抗纖溶失衡為病理特征的臨床血栓-出血綜合征，主要并發于感染性疾病、產科意外、外科手術及創傷、惡性腫瘤及白血病等。臨床上的DIC通常是指已出現了出血和/或多個器官功能障礙的繼發性纖溶期，即顯性DIC，其預后兇險且病死率極高[1]。所以，盡早準確診斷DIC非常重要。日本衛生福利部(JMHW)的DIC診斷標準囊括了早期DIC的診斷標準，國際血栓與止血協會(ISTH)于2001年推出了顯性DIC和非顯性DIC診斷的積分系統，仍處于初步應用階段，上述評分系統與早期DIC診斷相關的應用研究較少。2017年，我國在大樣本、多中心的回顧性和前瞻性研究結果基礎上形成了中國DIC診斷積分系統(CDSS)，但該標準中未明確早期DIC或非顯性DIC的診斷標準[1-2]。目前，CDSS標準在早期DIC診斷中的應用研究很少，均是將CDSS標準作為DIC的診斷標準用于評價其他指標早期診斷DIC的價值[3-14]。本課題組通過設計前瞻性觀察研究，探討了CDSS在ICU患者早期DIC診斷中的價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 連續納入2019年1月至2022年4月入住本院重癥監護病房(ICU)且疑似DIC的患者。納入標準：(1)24 h內血小板計數(PLT)降低20×109/L或臨床初次申請DIC確診項目[凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體和PLT]檢查的患者；排除標準：(1)首次納入后3 d內不能獲得至少連續3次(含首次)上述6項檢測指標者；(2)期間使用華法林、肝素等抗凝藥物者；(3)第一次CDSS評分已達到DIC診斷標準者。

1.2方法

1.2.1標本采集與分析 PLT計數采用Sysmex全自動血細胞分析儀和配套試劑檢測；PT、APTT、FIB、D-二聚體采用Stago全自動凝血分析儀及相關配套試劑進行檢測。

1.2.2DIC診斷標準與分組 根據CDSS計算獲得的評分，參考文獻[1]中的標準(非惡性血液病的評分≥7分，惡性血液病的評分≥6分)判斷是否為DIC。(1)早期DIC組：若首次評分不符合DIC診斷，繼續每天重復1次相關指標的檢測并進行重復評分，每個患者連續評分3 d(特殊情況可增加評分次數)，若第2或第3天評分診斷為DIC，則該患者納入早期DIC組，其在確診為DIC的前1次評分納入統計；(2)對照組：連續幾次監測均未達到診斷為DIC的標準，將該患者第1、2、3天的CDSS評分數據分類為3個不同的亞組分別記為CDSS1、CDSS2和CDSS3并納入統計。

1.3統計學處理 采用SPSS24.0軟件進行受試者工作特征(ROC)曲線分析、計算ROC曲線下面積(AUC)和確定最佳的診斷界值(cut-off值)。同時，計算診斷靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值和診斷比值比，結合臨床確定適用的最佳cut-off值作為臨床推薦應用的cut-off值。為了便于統計分析，惡性血液病患者的CDSS評分均加1分再進行ROC曲線分析。兩組之間年齡的比較用獨立樣本的t檢驗；性別及臨床疾病構成比的比較采用χ2檢驗；對照組內的積分比較用配對t檢驗；對照組與早期DIC組之間的比較用獨立樣本的t檢驗；以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1納入研究患者的臨床基本信息 本研究初次納入患者183例，根據CDSS標準判斷為早期DIC組66例，對照組117例。納入研究的患者以有感染的患者為主，占79.2%(145例)，手術或創傷患者15例，惡性血液病11例，產科2例(患者所占比例較低)，其他10例，見表1。DIC組和對照組間年齡、性別及臨床疾病構成比比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

表1 患者分組及臨床基本信息

2.2早期DIC組與對照組第1、2、3天的CDSS積分比較 早期DIC組的積分為(5.4±0.8)分，顯著高于對照組第1、2、3天的積分,差異有統計學意義(P<0.05)，且對照組第1、2、3天的CDSS積分依次遞增，其中第2、3天的積分均較第1天高,差異有統計學意義(P<0.05)，而第2、3天積分之間的差異無統計學意義(P>0.05)，見圖1。

圖1 早期DIC組與對照組第1、2、3天的CDSS積分比較

2.3CDSS積分標準在ICU患者中診斷早期DIC的價值 對照組患者第1、2、3天的CDSS積分的AUC分別為0.850(95%CI：0.793～0.908)、0.784(95%CI：0.716～0.853)和0.715(95%CI：0.641～0.789)。從ROC曲線可以看出CDSS應用在ICU患者早期DIC識別具有較高的診斷價值，其中以首次評分作為對照組的診斷價值最大,見圖2。不同cut-off值水平下的診斷效能指標包括診斷靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值和診斷比值比，見表2。

注：ROC曲線分析獲得的最佳cut-off值為5分。

表2 不同cut-off值水平下的診斷效能

3 討 論

納入研究的183例疑似DIC的患者根據CDSS標準判斷分為早期DIC組66例和對照組117例，患者類型以感染患者為主，占79.2%(145例)，其余為手術或創傷(15例)、惡性血液病(11例)、產科(2例,患者比例較低)，可能與惡性血液病病情進展快，首次評分診斷為DIC的比例更多有關。所有患者在第2次及以后的評分中被確診為DIC的例數為66例，發生率為36.1%，稍高于WADA等[15]的研究報道(29.5%)。

由于DIC患者的病情進展快速，為了更早識別DIC，需要連續動態監測和評分。本研究結果顯示，早期DIC組的平均積分為(5.4±0.8)分，顯著高于對照組第1、2、3天的積分(P<0.05)，且對照組第1、2、3天的CDSS積分依次遞增，其中第2、3天的積分均較第1天高,差異有統計學意義(P<0.05)，而第2、3天積分之間的差異無統計學意義(P>0.05)。ROC曲線分析結果顯示，對照組第1、2、3天CDSS評分的AUC依次遞減，分別為0.850(0.793～0.908)、0.784(0.716～0.853)和0.715(0.641～0.789)。這可能與CDSS納入的5個檢測項目(PLT、PT、APTT、FIB、D-二聚體)均與凝血-纖溶系統的激活有關。對照組患者的評分動態升高提示凝血-纖溶系統的激活程度逐步增強，第2、3天的評分與早期DIC患者的評分越來越接近而更難鑒別，提示對照組患者的病理生理過程與DIC患者的早期狀態相似，二者很難鑒別，這與其他研究者的觀點一致[11-15]。

ROC曲線分析已廣泛用于綜合評價診斷性試驗的診斷價值，通過計算ROC曲線AUC的大小可以直觀比較不同試驗的診斷價值大小，AUC越大提示診斷價值越大。對照組患者首次評分最低且AUC最大，提示對照組患者在首次CDSS評分時更易與早期DIC組患者進行區分。ROC曲線確定最佳診斷cut-off值為5分，若將該值應用于臨床的漏診率和誤診率均不低，分別為12.1%和32.5%，同時cut-off值水平下的診斷比值比并不是最高的，因而不推薦該值應用于臨床。

對于動態監測的指標來說，臨床醫生期望在初期能得到一個漏診率較低且陰性預測值較高的判斷界值，盡可能排除一部分患者，保留高風險的患者繼續監測。本研究結果顯示，當cut-off值設定為4分或6分時，其診斷比值比相對較高。若將上述判斷界值應用于臨床，可以這樣理解：(1)假定某醫院疑似DIC患者中早期DIC的患病率約為36.1%時,若某疑似DIC患者的首次評分≥4分且未達到DIC診斷標準時，判定其處于早期DIC狀態的概率為48.1%(即陽性預測值)，此時的漏診率較低，為4.5%，但誤診率較高，為59.0%，因此需要繼續關注并動態監測評分并再次判斷是否會進展為早期DIC；而當其首次評分<4分時，判定為非早期DIC且繼續監測不會進展為早期DIC的概率為96.6%(即陰性預測值)，除非必要可暫停繼續監測；(2)若某疑似DIC患者的首次評分≥6分且未達到DIC診斷標準時，判定其處于早期DIC狀態的概率為80.4%，此時的漏診率雖高為39.4%但誤診率較低為8.5%，提示其需要密切關注并進一步動態監測評分再次判斷是否會進展為DIC；而當首次評分<6分時，判定為非早期DIC且繼續監測不會進展為早期DIC的概率為81.2%。總而言之，CDSS首次評分<4分時基本可排除早期DIC，≥4分時則建議進一步監測再次評分加以判斷是否會進展為早期DIC；若首次評分≥6分判定為早期DIC的可能性較大，建議密切關注再次評分判斷是否會進展為DIC，必要時結合臨床適當干預。

綜上所述，對于疑似DIC的ICU患者，CDSS在早期DIC的診斷中具有較高的價值。由于本研究為前瞻性觀察研究，有相當一部分疑似DIC患者因缺乏連續動態觀察數據被排除，可能帶來一定的選擇性偏倚；本研究納入的樣本量相對較少，上述結論尚需在臨床上擴大樣本應用中得到進一步應用證實。早期DIC與非DIC患者難以鑒別，已有不少關于分子標志物應用于在早期DIC診斷的研究提示可以更好地加以區分，但其對早期DIC的診斷標準沒有比較明確的定義[11-15]。因此，在此研究的基礎上，聯合CDSS和分子標志物用于診斷早期DIC值得進一步探討。