SIRI在評(píng)估2型糖尿病患者微量清蛋白尿發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)中的價(jià)值

王松姣，王思穎，張宇晨，楊大勇，周斌武，龔國(guó)富

鄂州市中心醫(yī)院檢驗(yàn)科,湖北鄂州 436000

微量清蛋白尿作為糖尿病腎病(DN)早期敏感指標(biāo)，已被證明是糖尿病(DM)患者進(jìn)展至終末期腎病(ESRD)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]。它也是血管通透性增加的生物標(biāo)志物，與心血管疾病的發(fā)病率和病死率增加相關(guān)[2]。與此同時(shí)，微量清蛋白尿在2型糖尿病(T2DM)患者中相對(duì)常見(jiàn)。據(jù)報(bào)道，T2DM患者中微量清蛋白尿的患病率從20%到44%不等[3-5]。因此，微量清蛋白尿的檢測(cè)對(duì)于預(yù)防DM引起的終末期腎衰竭具有重要意義。既往研究表明，炎癥是DM患者腎臟損害的主要潛在機(jī)制，全身炎癥細(xì)胞可能在DN的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用[6-7]。近年來(lái)，基于外周血中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的全身炎癥反應(yīng)指數(shù)(SIRI)，已被提出作為一種新的炎癥指標(biāo)[8]。雖然多項(xiàng)研究表明SIRI是預(yù)測(cè)膽管癌、肝癌、胃癌等部分癌癥預(yù)后的有效指標(biāo)[9-11]，但SIRI與T2DM患者微量清蛋白尿的潛在關(guān)系尚不明確。本研究旨在分析T2DM患者SIRI參數(shù)與微量清蛋白尿的相關(guān)性，并進(jìn)一步探討SIRI在微量蛋白尿風(fēng)險(xiǎn)分層中的作用。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2021年5月至2022年5月于湖北省鄂州市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的2型糖尿病患者412例，其中男224例，女188例。根據(jù)患者入院兩次尿微量清蛋白/肌酐(UACR)的平均值，其比值<3 mg/mmol作為無(wú)清蛋白尿組(NA組)，比值在3～30 mg/mmol作為微量清蛋白尿組(MA組)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)T2DM患者。糖尿病診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)2020年制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]；(2)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均在降糖、降壓、調(diào)脂等藥物使用前獲得；(3)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)其他類型糖尿病；(2)急慢性腎損傷、糖尿病急性并發(fā)癥者、急慢性感染；(3)合并嚴(yán)重心腦血管疾病、肝腎疾病、血液性疾病及惡性腫瘤者；(4)合并慢性全身性炎癥疾病；(5)合并可影響血糖的其他內(nèi)分泌疾病；(6)近3月內(nèi)有使用腎毒性、影響尿蛋白排泄及白細(xì)胞數(shù)量的藥物者。本研究遵循赫爾辛基宣言，經(jīng)湖北省鄂州市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)同意，受試者自愿參加并簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1實(shí)驗(yàn)指標(biāo)檢查 體格檢查指標(biāo)包括身高、體重、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)；血常規(guī)指標(biāo)包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(Neu)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(Lym)和單核細(xì)胞計(jì)數(shù)(Mono)；糖代謝指標(biāo)包括空腹血糖(FPG)和糖化血紅蛋白(HbA1c)；脂代謝指標(biāo)包括總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)；腎功能指標(biāo)包括血胱抑素C(CysC)、血肌酐(Scr)、尿素(Urea)和尿酸(UA)。采用全自動(dòng)血液分析儀(XS-500I)及配套試劑、貝克曼全自動(dòng)生化分析儀(AU2700型)及配套試劑、糖化血紅蛋白儀(Bio-Rad D-10型)及配套試劑進(jìn)行檢測(cè)。

1.2.2指標(biāo)的計(jì)算或定義 SIRI的計(jì)算公式為Neu(×109/L)×Mono(×109/L)/Lym(×109/L)[8]。年齡(Age)≥55歲為高齡；病程≥5年為長(zhǎng)病程；SBP≥140 mm Hg為高收縮壓；FPG≥7.0 mmol/L和HbA1c≥7.0%為T2DM患者血糖控制不佳；男性UA≥417 μmol/L和女性UA≥357 μmol/L為高尿酸血癥。

2 結(jié) 果

2.1兩間臨床資料的比較 病史采集指標(biāo)中，兩組受試者除了性別、吸煙史和飲酒史比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)外，MA組的年齡和病程均高于NA組(均P<0.05)。對(duì)于人體測(cè)量指標(biāo)，MA組的SBP水平顯著高于NA組(P<0.05)，而兩組患者的BMI、腰圍、DBP水平間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。血液測(cè)量指標(biāo)中，MA組的FPG、HbA1c、TG、Neu、UACR、CysC、UA水平均顯著高于NA組(均P<0.05)，Lym水平明顯低于NA組(P<0.05)；而兩組患者的TC、HDL-C、LDL-C、WBC、Mono、Urea、Scr水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。SIRI水平在兩組之間也存在顯著差異(P<0.001)。見(jiàn)表1。

2.2SIRI與微量清蛋白尿發(fā)生的關(guān)聯(lián)性分析 以是否合并微量清蛋白尿作為因變量(無(wú)=0，有=1)，將表1得到的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的項(xiàng)目，包括年齡、病程、SBP、FPG、HbA1c、TG、CysC、UA和標(biāo)準(zhǔn)化SIRI分別作為自變量構(gòu)建二元Logistic回歸分析模型。結(jié)果顯示：年齡、病程、SBP、FPG、HbA1c、UA、標(biāo)準(zhǔn)化SIRI在模型中均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；SIRI每增加一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，T2DM患者發(fā)生微量清蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)增加3.608倍。而且，在對(duì)年齡和其他協(xié)變量進(jìn)行調(diào)整后，SIRI的增加也會(huì)增加發(fā)生微量清蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)(P<0.001)。進(jìn)一步將SIRI以三分位數(shù)劃分為低、中、高SIRI組，以低SIRI組為參考，中、高SIRI組微量清蛋白尿風(fēng)險(xiǎn)的比值比(OR)及95%CI分別為1.955(1.169，3.268)和3.032(1.746，5.264)。調(diào)整變量后的模型中，與低SIRI組相比，中SIRI組微量清蛋白尿風(fēng)險(xiǎn)增加無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，高SIRI組微量清蛋白尿風(fēng)險(xiǎn)增加1.825倍(P<0.001)。趨勢(shì)性檢驗(yàn)顯示SIRI每增加一個(gè)等級(jí)，微量清蛋白尿風(fēng)險(xiǎn)增加的趨勢(shì)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。見(jiàn)表2。

表1 兩間臨床資料的比較[n(%)或或M(P25,P75)]

表2 SIRI與微量清蛋白尿發(fā)生的關(guān)聯(lián)性分析[OR(95%)]

2.3SIRI對(duì)微量清蛋白尿影響的亞組分析 以是否合并微量清蛋白尿?yàn)榻Y(jié)果變量(無(wú)=0，有=1)，SIRI為暴露變量，分別以年齡、病程、SBP、HbA1c、FPG和UA分組作為效應(yīng)修飾因子，在調(diào)整其他混雜變量(除了分組變量)后，檢驗(yàn)SIRI作為主要暴露因子與其他因子在對(duì)微量清蛋白尿的影響上是否存在交互作用。由于高尿酸血癥存在性別差異，故分別對(duì)男性和女性患者中SIRI對(duì)微量清蛋白尿的影響進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示：不同性別、年齡、病程、SBP、HbA1c、FPG和UA的患者微量清蛋白尿發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)都隨著SIRI的增加而增加，且SIRI與年齡、病程、SBP、HbA1c、FPG和UA之間均無(wú)明顯的交互作用(均P>0.05)。

2.4SIRI對(duì)微量清蛋白尿的預(yù)測(cè)作用 年齡、病程、SBP、HbA1c、FPG聯(lián)合UA的臨床模型預(yù)測(cè)T2DM患者微量清蛋白尿發(fā)生的曲線下面積(AUC)為0.762(0.718,0.802)。將SIRI納入已建立的危險(xiǎn)因素模型時(shí)，AUC顯著提高(AUC，0.762vs.0.797，P=0.005)。見(jiàn)圖1。運(yùn)用NRI、IDI進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，將SIRI納入臨床模型后，連續(xù)性NRI(0.409，P<0.001)和IDI(0.054，P<0.001)均有顯著改善。見(jiàn)表3。

表3 SIRI 對(duì)T2DM患者微量清蛋白尿的預(yù)測(cè)增加價(jià)值分析

圖1 臨床危險(xiǎn)因素單獨(dú)或聯(lián)合SIRI預(yù)測(cè)T2DM患者微量清蛋白尿的ROC分析

3 討 論

微量清蛋白尿是糖尿病患者腎臟損害的早期標(biāo)志，與心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)。此外，蛋白尿可能通過(guò)多種途徑加速腎臟疾病進(jìn)展至終末期腎衰竭，包括誘導(dǎo)腎小管趨化因子表達(dá)和補(bǔ)體激活，導(dǎo)致間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和持續(xù)性纖維化[13]。因此，探尋微量清蛋白尿的影響因素，對(duì)預(yù)防糖尿病腎病及心血管并發(fā)癥的發(fā)生具有重要意義。

以外周血Neu、Lym、Mono為基礎(chǔ)的全身炎癥反應(yīng)指數(shù)SIRI主要反映炎癥與免疫狀態(tài)之間的平衡[8]，本研究首次探討了SIRI與T2DM患者微量清蛋白尿發(fā)生的關(guān)系。研究結(jié)果顯示，SIRI、年齡、病程、SBP、HbA1c、FPG和UA等參數(shù)與T2DM患者微量清蛋白尿獨(dú)立相關(guān)，且SIRI的增加與微量清蛋白尿之間存在顯著的相關(guān)性。此外，SIRI與微量清蛋白尿發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)具有穩(wěn)健性，不受年齡、病程、SBP、HbA1c、FPG和UA影響。最后，以年齡、病程、SBP、HbA1c、FPG和UA構(gòu)建T2DM患者微量清蛋白尿的臨床風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，該臨床模型的AUC為0.762；將SIRI納入到臨床模型后，該模型的AUC為0.797，預(yù)測(cè)效果優(yōu)于臨床模型；同時(shí)，與臨床模型相比較，臨床模型+SIRI的NRI為0.409、IDI為0.054，表明臨床模型+SIRI可將臨床模型中40.9%的患者進(jìn)行正確分類，在臨床模型上提高了5.4%的預(yù)測(cè)概率。這些數(shù)據(jù)證實(shí)了SIRI對(duì)T2DM患者微量清蛋白發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。

SIRI升高預(yù)測(cè)T2DM患者微量清蛋白尿發(fā)生的潛在機(jī)制目前不是很清楚，可能是循環(huán)免疫細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥在糖尿病腎損害中發(fā)揮作用。中性粒細(xì)胞通常是第一個(gè)對(duì)炎癥作出反應(yīng)的免疫細(xì)胞，活化后分泌幾種絲氨酸蛋白酶，包括中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶和蛋白酶3，它們可以通過(guò)消除顆粒蛋白前體的局部抗炎活性來(lái)增強(qiáng)中性粒細(xì)胞依賴性炎癥[14]。單核細(xì)胞與炎癥的關(guān)系主要由單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)介導(dǎo)，其在脂肪組織中的表達(dá)增加可誘導(dǎo)胰島素抵抗和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)脂肪組織[15]。在炎癥的早期階段，淋巴細(xì)胞通過(guò)捕獲、滾動(dòng)、黏附和轉(zhuǎn)運(yùn)等一系列步驟被招募到炎癥部位，隨后適應(yīng)性免疫細(xì)胞輔助性T細(xì)胞(Th1、Th2和Th17)和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)分別通過(guò)產(chǎn)生促炎和抗炎因子參與T2DM患者的免疫反應(yīng)中[16]。亦有不少臨床研究為循環(huán)免疫細(xì)胞與T2DM患者腎損害的關(guān)系提供證據(jù)支撐。一項(xiàng)針對(duì)108例接受腎活檢的T2DM患者的橫斷面研究顯示，中性粒細(xì)胞百分比升高與腎臟形態(tài)學(xué)病變相關(guān)[17]。HUANG等[18]發(fā)現(xiàn)，較高的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與糖尿病患者發(fā)生急性腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。Neu和Lym與T2DM患者微量清蛋白尿之間關(guān)聯(lián)的研究最先從2005年開(kāi)始的，該研究由一個(gè)1 480例T2DM患者組成的大型橫斷面隊(duì)列組成，確定了單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)與糖尿病腎病獨(dú)立且顯著相關(guān)[19]。在組織學(xué)方面，WINTER等[20]報(bào)道在DN患者的腎活檢中發(fā)現(xiàn)間質(zhì)單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，并且與腎病的進(jìn)展相關(guān)。本研究結(jié)果中，MA組SIRI和Neu均顯著高于NA組(P<0.05)，Lym顯著降低(P<0.05)，MA組Mono也增加，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，這意味著在慢性炎癥的情況下，適應(yīng)性免疫反應(yīng)可能會(huì)阻止中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞以外的特定細(xì)胞群的增加并穩(wěn)定它們的更新，提示可能存在其他機(jī)制涉及T2DM合并微量清蛋白尿患者的Mono水平升高。

本研究證實(shí)了SIRI是預(yù)測(cè)T2DM患者微量清蛋白尿發(fā)生的良好指標(biāo)，但也存在一些局限性。首先，研究是基于病例對(duì)照研究，研究對(duì)象的選擇有一定的選擇偏倚；其次，研究調(diào)整了一些與微量清蛋白尿發(fā)生相關(guān)的混雜因素，但一些未測(cè)量或未知的混雜因素可能會(huì)影響結(jié)果的有效性和準(zhǔn)確性，如胰島素抵抗、遺傳因素等；最后，由于研究的可行性和經(jīng)濟(jì)性，本研究未收集傳統(tǒng)炎癥標(biāo)志物如C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-6和降鈣素原，并與SIRI進(jìn)行比較。因此，與傳統(tǒng)的炎癥標(biāo)志物相比，SIRI是否能更好地預(yù)測(cè)T2DM患者微量清蛋白尿的發(fā)生仍需進(jìn)一步研究和評(píng)估。