中西醫結合治療冠狀動脈慢血流的Meta分析

劉 用，吳 旸，李 蒙，李金根，褚國潔，肖 狄，張立晶

冠狀動脈慢血流(coronary slow flow，CSF)是指有胸痛臨床表現的病人在行冠狀動脈造影時，發現冠狀動脈無明顯狹窄或梗阻病變，但遠端血流灌注延遲[1]。有資料顯示，在因胸痛行冠狀動脈造影的病人中有1%～7%為冠狀動脈慢血流[2]，而在非ST段抬高型心肌梗死(non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)和不穩定型心絞痛(unstable angina，UA)病人中則高達14%[3]。關于冠狀動脈慢血流的病理生理學機制，目前尚無明確共識，可能為多種病理生理過程共同作用的結果，主要包括：動脈粥樣硬化、炎癥反應、血小板聚集性增加、微血管和內皮功能障礙等[4]。研究證實中西醫結合治療冠狀動脈慢血流有一定優勢，尤其體現在改善微循環及內皮細胞功能障礙、減少炎癥反應、調節神經內分泌水平等方面，現已成為治療冠狀動脈慢血流的有效手段之一[5]。但是目前關于冠狀動脈慢血流的臨床研究多為小樣本的隨機對照試驗，試驗結果之間存在較大的差異性，部分實驗結論富有爭議。因此，為了評估中西醫結合治療冠狀動脈慢血流的療效，本研究納入在單純西藥的基礎上聯合中醫藥治療冠狀動脈慢血流的隨機對照試驗進行Meta分析，以期為臨床實踐提供可靠的循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索中國知網(CNKI)、萬方、維普(VIP)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、PubMed、EMbase、the Cochrane Library等數據庫，中文檢索詞以“冠脈慢血流或冠狀動脈慢血流或冠脈無復流”和“中西醫結合或中西醫結合療法或中西醫結合治療或中醫藥或中醫或中藥”為并列檢索詞，英文檢索詞以“coronary slow flow OR CSF or slow flow OR no-reflow phenomenon”AND “integrated Chinese and western medicine OR Chinese and western medicine OR traditional Chinese medicine OR herb OR acupuncture OR massage OR cupping OR scraping OR Qigong”，檢索中西醫結合治療冠狀動脈慢血流的隨機對照臨床試驗文獻，時間區間設定為 2003年1月1日—2021年12月31日，檢索語言限中文、英文。

1.2 文獻篩選

1.2.1 納入標準 研究設計類型為隨機對照試驗。研究對象的年齡、性別、種族、國籍不限。冠狀動脈慢血流的診斷符合2012年發表于Circulation Journal[6]上的診斷標準：①冠狀動脈造影正常或接近正常(狹窄程度<40%)。②具有遠端血管延遲顯影，符合下列一種，即心肌梗死溶栓試驗(TIMI)2級(即要求血管在≥3個心動周期中不變透明)，校正TIMI幀數(CTFC)>27幀(圖像獲取在30幀/s)，≥1支心外膜血管出現遠端血管延遲顯影。③排除冠狀動脈慢血流的次要原因，包括無復流現象、冠狀動脈栓子、冠狀動脈擴張、外源性血管收縮藥物(如可卡因)。試驗組為西藥基礎上加中藥或中成藥或針灸治療，對照組為單純西藥治療。 結局指標包括癥狀療效、心電圖療效、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、內皮素-1(ET-1)、一氧化氮(NO)。原始文獻為公開發表文獻。

1.2.2 排除標準 ①重復發表文獻，剔除針對同一研究人群發表的多個文獻，只選擇質量最好的或樣本量最大的；②無法獲取全文；③質量差，數據不完整，無法提取數據統計的文獻；④樣本量小于10例或樣本量不詳的文獻；⑤基礎實驗。

1.3 數據提取和整理 由2名研究者獨立進行，對納入的文獻進行數據提取和質量評價。文獻提取的內容包括作者、樣本量、性別、年齡、干預方法、療程、診斷標準、結局指標、隨機方法、盲法運用、分配隱藏等。此研究中所有數據的收集和分析均由2名研究員協同完成，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。

1.4 質量評價 根據Cochrane系統評價員手冊(Version 5.0.2)隨機對照試驗的偏倚風險評價標準，對符合標準的試驗研究獨立進行方法學質量評價，評價標準包括：①隨機試驗方法；②是否雙盲；③分配隱藏是否存在；④結局指標是否完整；⑤是否涉及其他造成偏倚的因素；⑥是否提及選擇性報告結局指標。

1.5 統計學處理 使用Stata 17.0分析軟件，對于有序資料如癥狀療效和心電圖療效采用優勢比(odds ratio，OR)及其95%置信區間(confidence interval，CI)為療效分析統計量，對于連續性資料采用均方差(mean difference，MD)或標準化均方差(standardized mean difference，SMD)及其 95%CI為療效分析統計量。異質性檢驗根據I2的不同來選擇相應的效應模型，若I2<50%且Q檢驗的P>0.1，則表示各項研究間統計學異質性可接受，采用固定效應模型進行分析；若I2≥50% 且Q檢驗的P<0.1時，則表示各項研究間存在統計學異質性，采用隨機效應模型進行分析，并可分析異質性產生的原因，按異質性來源進行亞組分析。發表偏倚利用Stata 17.0軟件對潛在的發表偏倚進行分析。

2 結 果

2.1 文獻檢索流程及結果 初檢出221篇關于中西醫結合治療冠狀動脈慢血流的文獻，其中 CNKI 19篇，萬方134篇，VIP 66篇，PubMed 1篇， the Cochrane Library 1篇，CBM 0篇，EMbase 0篇。經逐層篩選后最終納入15篇RCT[7-21]，涉及957例冠狀動脈慢血流病人，文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 納入研究的基本特征 研究納入的15篇文獻發表年份在2003年—2021年，其中，樣本量最少30例，最多112例。試驗療程最短為2周，最長為24周，并均有記錄病人的年齡構成、性別分布及診斷標準，納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的偏倚風險評價 根據Cochrane系統評價員手冊隨機對照試驗的偏倚風險評價標準，本研究納入15篇文獻的偏倚風險評價結果見表2、圖 2、圖3。15項研究均未采取盲法，所有納入文獻的試驗組和對照組一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。其中劉發軍[15]研究中對照組1例失訪，1例因胃痛明顯停用麝香保心丸，試驗組1例失訪。拜淑萍等[7]、方勇等[11]、李小芬等[13]3篇文獻中結局指標小于3項，故“是否選擇性報告結局指標”評價為高風險。從偏倚風險評價結果中可看出偏倚風險主要在盲法方面，但因中西醫結合治療冠狀動脈慢血流存在特殊性，干預措施為中醫藥聯合西藥治療，對照措施為單純西藥治療，很難做到受試者和研究者的“雙盲”，故綜合考慮納入文獻的質量尚可。

表2 納入文獻的方法學評價

圖2 納入研究的偏倚風險綜合評價

圖3 納入研究的偏倚風險百分比圖

2.4 Meta分析結果

2.4.1 癥狀療效 15項研究[7-21]報道了癥狀療效(顯效：胸悶、胸痛等癥狀完全或基本消失；有效：胸悶、胸痛等癥狀發作次數明顯減少；無效：胸悶、胸痛癥狀未緩解或加重)情況。異質性檢驗顯示，I2=0%，且Q檢驗的P=0.991，提示各研究間無異質性，采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，試驗組癥狀療效優于對照組，差異有統計學意義[OR=3.00，95%CI(2.32，3.88)，Z=8.393，P<0.05]，提示中西醫結合治療相比于單純西藥治療，可顯著改善冠狀動脈慢血流病人的臨床癥狀。詳見圖4。

圖4 兩組癥狀療效比較的森林圖

2.4.2 心電圖療效 4項研究[10，12，18，20]報道了心電圖療效情況(顯效：心電圖缺血性ST段壓低或T波倒置恢復正常或較前明顯改善；有效：心電圖ST段壓低或T波倒置有明顯改善；無效：心電圖無改善或惡化)。異質性檢驗顯示，I2=0%，Q檢驗的P=0.771，表明各研究間無異質性，采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，試驗組心電圖療效優于對照組，差異有統計學意義[OR=2.50，95%CI(1.58，3.95)，Z=3.934，P<0.05]，提示中西醫結合治療相比于單純西藥治療，可顯著改善冠狀動脈慢血流病人的心電圖療效。詳見圖5。

圖5 兩組心電圖療效比較的森林圖

2.4.3 hs-CRP 6項研究[14-15，17-18，20-21]報道了hs-CRP情況。異質性檢驗顯示，I2=79.9%，且Q檢驗的P<0.1，提示各研究間存在較大異質性，選擇隨機效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，試驗組治療后hs-CRP水平低于對照組，差異有統計學意義[SMD=-1.37，95%CI(-1.84，-0.90)，P=0.002]，提示中西醫結合干預可有效降低hs-CRP水平。詳見圖6。

圖6 兩組治療后hs-CRP比較的森林圖

2.4.4 ET-1 5項研究[9，14，16-17，21]報道了ET-1情況。異質性檢驗顯示，I2=91.5%，且Q檢驗的P<0.1，提示各研究間存在較大異質性，選擇隨機效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，試驗組治療后ET-1水平低于對照組，差異有統計學意義[SMD=-1.83，95%CI(-2.67，-0.99)，P=0.025]，提示中西醫結合干預可有效降低ET-1水平。詳見圖7。

圖7 兩組治療后ET-1比較的森林圖

2.4.5 NO 4項研究[9，14，16，21]報道了NO情況。異質性檢驗顯示，I2=54.1%，且Q檢驗的P=0.088，提示各研究間存在較大異質性，選擇隨機效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，試驗組治療后NO水平高于對照組，差異有統計學意義[SMD=0.80，95%CI(0.45，1.15)，P=0.021]，提示中西醫結合干預可有效升高NO水平。詳見圖8。

圖8 兩組治療后NO比較的森林圖

2.5 文獻發表偏倚 基于Stata17.0軟件，通過繪制漏斗圖考察本次研究是否存在發表偏倚，漏斗圖對稱意味著不存在發表偏倚。15篇有關癥狀療效文獻的漏斗圖見圖9，Begg′s 檢驗顯示，P=0.092，提示選擇的15篇文獻存在發表偏倚的可能性小。4篇文獻心電圖療效的Begg′s 檢驗顯示，P=1.000，提示選擇的4篇文獻存在發表偏倚的可能性小，結果較為可靠。

圖9 癥狀療效的發表偏倚分析漏斗圖

2.6 敏感性分析 基于Stata17.0軟件，15篇癥狀療效文獻的敏感性分析見圖10，4篇心電圖療效文獻的敏感性分析見圖11，由圖可清晰看到，二者研究結果穩定性較好。

圖10 癥狀療效的敏感性分析

圖11 心電圖療效的敏感性分析

3 討 論

3.1 療效分析 目前，由于冠狀動脈慢血流的發病機制尚未完全明確，其確切的治療方案也仍然處于探索階段，西藥治療主要集中于改善冠狀動脈循環功能方面，具體治療方案包括抗動脈粥樣硬化、抗炎、抗血小板聚集、保護血管內皮、改善微循環治療等，臨床上取得一定的療效。但部分病人胸痛、胸悶等癥狀仍不斷反復，影響其生活質量及遠期預后，冠狀動脈慢血流的治療仍是心血管領域面臨的難題。

中醫學目前無冠狀動脈慢血流一詞，根據其胸痛、心悸等臨床癥狀可歸屬于“胸痹”“心痛”的范疇，其病機多為“不通則痛，不榮則痛”，病位在心，涉及脾、腎、肝、肺，病性為本虛標實，以氣虛血瘀為主要證候特征，實性證素以血瘀、痰濁(飲)、氣滯、熱蘊為主，虛性證素以氣虛、陰虛、陽虛為主[22]。既往小樣本研究已證實中西醫結合治療冠狀動脈慢血流取得較好的效果，可有效緩解冠狀動脈慢血流病人的臨床癥狀，在改善遠期預后等方面顯示出良好的優勢[23]。本研究基于RCT研究進行Meta分析，結果顯示中西醫結合治療冠狀動脈慢血流與單純西藥治療相比，不但在改善胸痛等臨床癥狀方面表現出明顯優勢，針對冠狀動脈慢血流發病機制亦體現出巨大的潛力。①內皮功能障礙方面：冠狀動脈正常的舒縮功能依賴于正常的內皮功能，內皮細胞在冠狀動脈微循環血流調控中起重要作用，既往多篇文獻強調ET-1、NO在冠狀動脈慢血流發病機制中的重要作用[24-26]。ET-1不但能與血管平滑肌細胞內皮素A、內皮素B受體結合，產生強烈的縮血管效應，還可以使血管平滑肌細胞外基質增加，促進血管重構，激活中性粒細胞對血管內皮的黏附，促進炎癥反應[27]。而NO作為經典的舒血管因子，具有廣泛的生理功能，其水平降低可使縮舒血管物質失衡，繼而引起內皮功能障礙，可能是導致冠狀動脈慢血流的重要原因。臨床研究發現，冠狀動脈慢血流病人ET-1水平高于正常對照組，NO水平低于正常對照組，與冠狀動脈的血流速度相關，中西醫結合治療可降低冠狀動脈慢血流病人ET-1水平、升高NO水平[28]。②炎癥反應方面：炎癥在心血管發病中的作用已日益受到重視，也得到了充分的研究。既往研究顯示，冠狀動脈慢血流病人的炎性標志物C反應蛋白升高，而C反應蛋白可以促進中性粒細胞與內皮細胞間的黏附，促進內皮祖細胞凋亡，增加單核細胞白細胞介素8的分泌，加重炎癥反應。中西醫結合治療可顯著降低hs-CRP水平，進一步印證了中西醫結合治療冠狀動脈慢血流的巨大潛力，具有較大的臨床應用價值。

3.2 文獻質量分析 本研究Meta分析存在一定局限性：①納入的研究全部為中文文獻，且僅納入了已發表的文獻，存在一定的漏檢可能性，導致一定的偏倚風險；②所納入研究的方法學整體質量偏低，15篇文獻中有6篇只提到“隨機”，且均未報告分配隱藏及盲法，影響結局指標的客觀性；③納入文獻的樣本量較小，以癥狀療效作為評價標準，研究本身存在一定的主觀性，導致存在一定的臨床異質性；④本研究所納入文獻在對照組處理的控制上并未嚴格設定，對照組實行的西醫常規治療亦存在一定程度的差異性，從而影響結果判定；⑤納入的文獻中，報道hs-CRP、ET-1及NO指標的文獻異質性較大，最終采用隨機效應模型進行Meta分析，考慮可能與結局指標的單位不同、文獻質量較低有關；⑥本研究納入的文獻中，多數未報道中西醫結合治療冠狀動脈慢血流的安全性指標，導致無法分析其安全性。

綜上所述，中西醫結合治療冠狀動脈慢血流較單純常規西醫治療，具有明顯優勢。但目前的研究仍存在一定的不足，如缺乏中西醫結合療法的安全性分析、中醫評價標準缺乏循證學證據等。期待更多的大樣本、多中心、高質量的RCT試驗來提供更可靠的循證醫學證據。