參麥注射液通過MAPK通路改善心源性休克VA-ECMO治療撤機后病人的心臟保護作用研究

胡延磊，馮 濤，丁付燕

心源性休克(cardiogenic shock，CS)是指心臟排血量較低引發的狀況，嚴重威脅病人的生命[1]。心源性休克多數是由于急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)引起的較為嚴重的并發癥[2]。該疾病往往會引起多個臟器的功能損害，甚至會造成嚴重的內環境紊亂，疾病的發展較為迅速，屬于預后較差的一種疾病類型[3]。特別是在 AMI合并心源性休克病人中，即便及時進行了血管再通，病人的死亡率仍舊高達40%～50%[4]。另外，腦卒中病史、AMI、腎臟損傷等也是心源性休克病人預后差的原因[5]。靜脈-動脈體外膜肺氧合(veno-arterial extracorporeal membrane oxygenation，VA-ECMO)是目前治療心源性休克的主要方法，能夠有效改善心源性休克病人的心功能相關指標，降低心源性休克病人的死亡率。但VA-ECMO病人撤機后仍有不同程度的心臟損傷[6]。以往的研究表明，參麥注射液具有明顯的抗心源性休克和VA-ECMO治療撤機后的心肌保護功能[7]。

參麥注射液主要是由人參、麥冬提純煉制而成，有效成分有人參皂甙、洋參皂甙、洋參黃酮等，對休克、冠心病、病毒性心肌炎、慢性肺心病、中性粒細胞減少癥等疾病有很好的治療效果[8]。在臨床上，可以預防各種原因引起的心肌細胞損害。參麥注射液還可以改善慢性心力衰竭和冠心病病人的心功能[9]，有效保護心肌細胞的缺氧損傷[10]。韓利文等[11]通過網絡藥理學分析表明，參麥注射液治療冠心病的作用靶點包括絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)。有研究顯示，參麥注射液能夠抑制細胞因子風暴，達到維持心臟功能的平穩轉態的目的[12]。本研究探討參麥注射液改善心源性休克在VA-ECMO治療撤機后的心臟保護作用的分子機制，以期提高心源性休克的治療效果，減輕心臟損害程度。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年9月—2021年9月于我院進行VA-ECMO治療的心源性休克病人30例，心源性休克診斷標準：病人收縮壓短時間內下降至90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以下，舒張壓下降至60 mmHg以下，或者平均動脈壓的下降超過30 mmHg，病人的尿量低于0.5 mL/(kg·h)[13]。分為觀察組與對照組，每組15例。觀察組與對照組性別、年齡、心率、收縮壓、舒張壓、伴隨疾病比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。本研究獲得我院倫理委員會審批。

表1 兩組一般資料比較

1.2 病例納入標準 ①在我院診斷為心源性休克，并進行VA-ECMO治療；②病人家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.3 排除標準 ①心源性休克伴隨腫瘤、甲狀腺、精神系統相關的疾病者；②由于貧血、感染性疾病、過敏等其他原因所致的休克；③在本研究進行前6個月內發生過顱腦出血；④肝腎功能不全者；⑤心室的主動脈膜無法正常運行[14-15]。

1.4 治療方法 觀察組與對照組病人均采用常規心電監護、及時監測血壓波動情況、吸氧以緩解心臟缺氧、補充血容量以緩解心臟缺血、地高辛藥物以減輕心力衰竭、多巴胺以增加心臟排血量、去甲腎上腺素以急救補充血容量及緩解心臟缺血、溶栓治療等。觀察組加用參麥注射液(寶雞六盤韻生物科技有限公司)50 mL，加入5%葡萄糖注射液250 mL中靜脈輸注。兩組均治療2周。

1.5 觀察指標

1.5.1 一般資料 比較兩組一般資料，包括性別、年齡、心率、收縮壓、舒張壓、伴隨疾病等。

1.5.2 多普勒超聲心動圖檢測 應用多普勒超聲心動圖測定觀察組和對照組病人治療前、治療2周后的左室收縮功能，包括心率、血壓、左心室收縮末期容積(LVESV)、左心室舒張末期容積(LVEDV)、左心室射血分數(LVEF)。

1.5.3 MAPK、磷酸化MAPK(p-MAPK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌鈣蛋白I(cTnI)檢測 于治療2周后，采集觀察組與對照組病人的靜脈血5 mL，使用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)試劑盒(濰坊祺翔生物科技有限公司生產，型號：96T)檢測血液中MAPK、p-MAPK水平。分別于治療前、治療2周后檢測觀察組和對照組病人CK-MB、cTnI水平，應用CK-MB的ELISA試劑盒(科順生物科技股份有限公司生產，型號KS12296)、cTnI的ELISA試劑盒(泉州市睿信生物科技有限公司生產，型號：48T/96T)進行檢測。

2 結 果

2.1 兩組治療2周后心率、血壓比較 治療2周后，兩組心率、收縮壓、舒張壓比較差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療2周后心率、血壓比較(±s)

2.2 兩組治療前后左心室功能相關指標比較 兩組治療前LVESV、LVEDV、LVEF比較差異均無統計學意義(P>0.05)；觀察組治療后LVESV、LVEDV、LVEF均優于對照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后左心室功能相關指標比較(±s)

2.3 兩組治療前后CK-MB、cTnI水平比較 兩組治療前CK-MB、cTnI水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組CK-MB、cTnI水平較治療前升高，但觀察組升高幅度小于對照組，治療后CK-MB、cTnI水平低于對照組(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后CK-MB、cTnI水平比較(±s)

2.4 兩組治療后MAPK、p-MAPK水平比較 觀察組治療后MAPK、p-MAPK水平低于對照組(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組MAPK、p-MAPK水平比較(±s)

3 討 論

由于人口老齡化加劇，在過去10年中，AMI引起心源性休克的發病率明顯增加，盡管心血管疾病的管理取得了進展，但死亡率仍然很高。近 50%的病人在 90 d內死亡[16]。從分子機制上看，心源性休克不僅是收縮期心肌功能突然下降，而且是多器官功能障礙綜合征，常伴有全身炎癥反應、細胞代謝紊亂[17]。多器官衰竭是循環分子的來源，例如肌鈣蛋白、肌酐和清蛋白。循環分子對心源性休克的診斷具有重要價值。組織學和細胞學技術的進步為全身炎癥和心臟終末期器官衰竭的臨床表現提供了更全面的分子譜，并從單一的臨床心電圖、心臟顏色和放射學信息轉向生物標志物研究[18]。VA-ECMO 是心源性休克的一種有效治療方法。然而，左心室后負荷的增加會進一步降低血壓和肺水腫[19]。參麥注射液治療心源性休克療效顯著，且能夠保護病人的心肌細胞[20]。但其治療心源性休克及對心臟的保護作用機制還暫不明確。既往有研究顯示，MAPK是參麥注射液治療心源性休克的主要靶點之一[21]。本研究著重探討參麥注射液通過MAPK通路改善心源性休克在VA-ECMO治療撤機后的心臟保護作用。

在心源性休克發生后，病人的心率、血壓均會出現一定程度的下降趨勢[22]。本研究結果顯示，經參麥注射液治療后的心源性休克病人心率、血壓明顯得到改善，且優于常規治療的病人，LVESV、LVEDV、LVEF也優于常規治療的病人。這與Li等[23]研究結論相符。Li等[23]研究顯示，采用參麥注射液治療后，病人心功能有明顯的提高，并且血壓、心率明顯恢復正常。參麥注射液中的人參能夠起到補氣的作用，麥冬養陰復脈，該藥物能夠有效調節心源性休克病人的血壓，促進微循環，使大腦皮質、血管和呼吸中樞興奮。參麥注射液具有抗休克、穩定血液循環、促進血壓恢復的作用，且安全性較好，對于AMI并發心源性休克有很好的治療效果。

血清CK-MB、cTnI水平對于心源性休克病人心肌細胞損傷有關鍵的預示作用，在經過一系列治療后，CK-MB、cTnI水平的提高與心源性休克病人的預后呈負相關[8]。本研究結果顯示，兩組治療后血清CK-MB、cTnI水平明顯較治療前升高，但參麥注射液治療的病人CK-MB、cTnI水平低于常規治療的病人。說明參麥注射液能夠促進心肌細胞的修復，減少心肌損害。這是由于參麥注射液可通過降低細胞膜 Na+-K+-ATP酶的活性，使 Na+離子與Ca2+離子交換，從而促進了Ca2+的內流，進而增強心肌的收縮力，不僅改善了心肌功能，修復心肌細胞，提高LVEF，增加心臟的搏出量，還能夠有效改善微循環[24]。

既往研究顯示，MAPK為參麥注射液治療心源性休克的調控通路之一[25]。為進一步探究參麥注射液改善心源性休克及保護心肌細胞的具體機制，采集血液檢測MAPK、p-MAPK水平，結果顯示，觀察組治療后MAPK、p-MAPK水平明顯低于對照組，說明參麥注射液可能通過降低MAPK水平改善心源性休克及保護心肌細胞。

綜上所述，參麥注射能夠明顯降低MAPK水平，改善病人CK-MB、cTnI水平，并可使心肌細胞得到保護，能夠改善病人LVESV、LVEDV、LVEF、心率、血壓等指標。參麥注射液在VA-ECMO治療結束后，可調節 MAPK途徑，改善心源性休克，從而對心臟起到一定的保護作用。但本研究具有局限性，如參麥注射液中作用的靶點及通路較多，還可能干預其他通路，從而發揮保護心臟的作用及改善心源性休克。這些還需要大量細胞實驗、動物實驗等進一步驗證。