基于數據挖掘的中藥復方專利治療偏頭痛的用藥規律

劉興華，方夢冰，林長峰，林興棟

偏頭痛是一種常見的慢性神經血管性疾病，以反復發作，持續4～72 h、一側或雙側搏動性頭痛表現為主，且多發生于偏側頭部，可伴惡心、嘔吐、畏光和畏聲等癥狀[1]。2019年全球疾病負擔研究結果顯示，偏頭痛是全球致殘的第二大原因，在年輕婦女中位居第1位[2]。2017年我國頭痛癥病人約有4.827億例，占總人口的34.7%，偏頭痛給病人帶來了沉重的心理負擔，嚴重影響其生活質量[3]。對于偏頭痛的治療，西醫推薦使用β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、曲坦類、非甾體類抗炎藥(NSAIDs)等藥物為主，服藥后病人癥狀雖能緩解，但會產生不同程度的嘔吐、嗜睡、疲倦等不良反應，不建議長期使用[4]。偏頭痛可歸屬于中醫學“頭痛”“頭風”等范疇，中醫辨證論治臨床效果明顯[5]。國家專利數據庫中公布的治療偏頭痛的中藥復方多數在臨床中確有療效且廣泛使用，本研究通過對國家專利數據庫建庫以來的中藥復方治療偏頭痛的專利進行分析，以期探索其用藥規律，為臨床研發高效新方奠定基礎。

1 資料與方法

1.1 數據來源 登錄中國專利公布公告網(http：//epub.sipo.gov.cn/)，進入高級查詢界面，檢索時間：數據庫建立至2020年12月1日；“專業類型”中勾選“發明公布”“發明授權”，“文本”名稱中填寫“偏頭痛and中藥”“偏頭痛and草藥”，點擊查詢進行檢索。

1.2 納入標準 國家專利數據庫中公布的國內與治療偏頭痛相關的中藥復方，方藥信息完備，藥物組成最少2味藥以上，在基礎方上隨證加減的復方只保留基礎方。

1.3 排除標準 主要成分為中西藥混合應用的復方、中藥提取物處方、中藥外治復方、保健品、飲品以及食品類的專利；組方重復的專利。

1.4 數據庫構建及整理 依據上述標準，篩選出符合標準的專利復方，采用雙人雙錄入的方法，將收集到的專利復方錄入Microsoft Excel 2010軟件中。經雙人交叉核對無誤后，將Excel文件導入古今醫案云平臺(V2.2.3)，使用“醫案標準化”模塊對數據進行標準化處理。首先參照2020年版《中華人民共和國藥典》[6]，若未收錄則參考既往版本，若藥典中未收錄，則參考《中華本草》[7]及《中藥學》[8]對專利復方中的藥物名稱進行標準化。①藥名不規范，將“川貝”統一規范為“川貝母”，“蓽拔”統一規范為“蓽茇”等；②藥物產地及炮制名稱，“滁菊、杭白菊”統一規范為“菊花”等；③藥物別名及俗稱，如“元胡” 統一規范為“延胡索”；④對炮制方法不同而功效不同的中藥分開錄入，如“甘草”和“炙甘草”；⑤對于在《中華人民共和國藥典》《中華本草》及《中藥學》中未收錄的中藥，如香花菜、楔葉葎、歪頭菜、天布羅、碎米柴、石香葇、山大顏等，考慮臨床診治過程中運用較少，不予錄入。

1.5 數據統計及分析 ①將錄入的Excel文件導入古今醫案云平臺(V2.2.3)，運用古今醫案云平臺中的“數據挖掘分析”模塊對中藥頻數、性味歸經及功效分類進行統計分析；②采用IBMSPSS Modeler 18.0 軟件，運用其 Apriori 算法對中藥進行關聯規則分析并構建藥物關聯網狀圖；③運用 SPSS Statistics 26.0軟件進行聚類分析，并進行KMO檢驗和Bartlett球形檢驗，提取其公因子，進行因子分析。

2 結 果

2.1 專利公布情況 根據納入和排除標準，檢索到中藥復方專利405項，最終納入專利280項，申請時間為1993年2月—2019年11月，按照年份統計專利數目，近9年申請的專利數占84.64%，其中2015年最多有53項，之后呈平穩下降的趨勢。詳見圖1。

圖1 國家專利數據庫治療偏頭痛中藥復方專利申請情況

2.2 納入藥物統計 280條專利中共包含藥物602種，中藥總使用頻數為3 651次，單項專利中藥物數目最多有52味，最少有2味，平均每首專利方中包含13.03味中藥。頻次≥28次的中藥降序排列，共得到中藥32種，其中頻率≥28%的有川芎、白芷、天麻、甘草、當歸、白芍、防風；對頻次≥28次的中藥進行功效分類，發現中藥類別中頻率≥15%的有4類：活血化瘀藥7味、發散風寒藥5味、息風止痙藥5味、發散風熱藥5味。詳見表1、表2。

表1 高頻中藥頻次統計(頻次≥28次，頻率≥10.00%)

表2 高頻中藥功效統計(頻次≥28次，n=1 845)

2.3 中藥性味歸經統計 對中藥進行性味歸經分析，四氣五味依次降序排列(見表3)，藥物歸經依次遞減排序(見圖2)。可知中藥復方專利治療偏頭痛中藥藥性以溫、平、微寒為主，溫熱類多于寒涼類藥物，五味以辛、甘、苦最多見，歸經以肝、肺經最多。

表3 中藥四氣五味統計 單位：次

圖2 中藥歸經統計

2.4 關聯規則統計 采用SPSS Modeler 18.0 web關系模型繪制偏頭痛的用藥整體網絡關聯規則圖，通過線條的粗細和虛實來表達藥物鏈接關系的強弱變化(見圖3)。然后運用該軟件Apriori 模塊，將支持度設置為11%，置信度為70%，最大前項數為1，共得到26條關聯規則藥對，詳見表4，對處方中高頻使用的中藥進行三階關聯規則分析，將支持度設置為15%，置信度為75%，得到6對3味藥組的關聯規則，詳見表5。相同的方法進行四階關聯規則分析，將支持度設置為10%，置信度為75%得到9對4味藥組的關聯規則，詳見表6。提升度均設置為>1。藥對關聯規則分析中，最常見的為川芎-白芷、川芎-天麻等；3味藥組中置信度最高的為川芎→白芍、白芷；支持度最高的為川芎→天麻、白芷；4味中藥中聯系緊密的為防風→羌活、白芷、川芎，細辛→羌活、白芷、川芎等。

圖3 高頻藥物關聯規則網絡圖

表4 藥對關聯規則分析

表5 三階關聯規則分析

表6 四階關聯規則分析

2.5 聚類分析 運用SPSS Statistics 26.0 系統聚類法中的二分類變量資料的Ochiai算法，對頻次≥30次的30味中藥進行聚類分析，生成樹狀聚類圖(見圖4)。以20為分界，分類提取樹狀圖，結合中醫理論，最終選取7個藥組，詳見表7。

2.6 因子分析 運用SPSS Statistics 22.0對頻次≥68次中藥進行因子分析，Bartett球型檢驗，F=290.614(P<0.001)，KMO=0.719，表明數據相關性強，適合進行因子分析。高頻藥物之間因子分析碎石圖見圖5。采用主成分分析法，進行Kaiser正態化的正交旋轉法，旋轉在20次迭代后已收斂；旋轉后有5個主成分特征根>1，累計總方差為67.36%，載荷系數>0.4 的中藥變量組成公因子，共提取出 5個公因子，詳見表8。

圖4 中藥復方專利組方聚類分析樹狀圖

表7 聚類分析樹狀圖中藥組合提取結果

圖5 高頻藥物之間因子分析碎石圖

表8 專利復方中中藥因子分析

3 討 論

偏頭痛在中醫古代文獻中多被稱為“偏頭風”“偏正頭風”“腦風”等，屬于“頭痛”“頭風”范疇[9]。“頭痛”最早見于《黃帝內經》，按病因分為外感和內傷兩大類，外感以風、寒、濕、熱為主，而內傷常見氣、血、痰、瘀、虛，引起頭部脈絡不通，不通則痛；經脈失養，不榮則痛，偏頭痛的治療可依循“頭痛”進行辨證論治[10]。本研究基于國家專利數據庫中治療偏頭痛的專利復方，運用關聯規則分析及復雜網絡分析等統計分析方法對其進行數據挖掘。

本研究檢索結果顯示，280條專利中共包含藥物602種，高頻藥物(頻次≥28次)共32味，總計使用1 845次，占總頻次(3 651次)的50.53%，可見治療偏頭痛的用藥較為集中，其功效多為活血化瘀、祛風解表、息風止痙類，根據中藥性味歸經統計，用藥整體以辛溫類藥物為主，入肝經居多，辛以散之，溫以通之，正合不通則痛，不榮則痛之病機，而頻次分析中前3位的藥物為川芎、白芷、天麻。川芎活血行氣、祛風止痛，上行巔頂，下走血海，旁通四肢，為血中氣藥，頭痛之要藥[8]，其有效成分川芎揮發油可通過提高痛閾值，拮抗鈣離子，降低外周血內皮素、5-羥色胺含量等，從而有效治療偏頭痛[11]。白芷解表散寒、祛風止痛、宣通鼻竅、燥濕止帶、消腫排膿，實驗表明，白芷揮發油在體內可通過增加中樞腦干促阿片-黑素細胞皮質素原(POMC)信使RNA表達的陽性細胞數量以及內源性鎮痛物質的含量，進而激發內源性鎮痛機制而產生鎮痛作用[12]。天麻息風止痙、平抑肝陽、祛風通絡，《本草匯言》記載：“天麻主頭風，頭痛，頭暈虛旋，癲癇強痙”，其有效成分天麻素通過下調血清一氧化氮(NO)、降鈣素基因相關肽(CGRP)、內皮素水平以減輕神經源性炎癥反應和腦血管攣縮，從而改善偏頭痛病人的臨床癥狀[13]。

為了探究藥物之間的配伍規律，本研究進行了2味藥、3味中藥和4味中藥的關聯規則分析，以獲知專利復方中常用的角藥和藥對。從藥對關聯規則來看，以川芎為主，配與其他高頻用藥，再次凸顯川芎治療偏頭痛的首要地位，其中支持度最高的藥對為川芎→白芷，支持度為43.21%，置信度為83.47%，可知川芎→白芷為治療偏頭痛的基本藥對，二藥合用，血旺能載氣、氣足能生血，從而使活血通絡、祛風散寒之效倍增[14]。現代藥理研究亦表明，川芎、白芷合用能增強其有效成分溶出[15]。其中有37個化學成分與頭痛治療息息相關，可通過調節5-羥色胺或作用于炎癥相關靶標等多種途徑治療頭痛[16]。支持度較高的藥對還有川芎→天麻、川芎→甘草、川芎→當歸、川芎→白芍、川芎→防風、川芎→細辛，而在三階、四階關聯規則結果顯示，專利復方常在川芎、白芷的基礎上與祛風解表藥、息風止痙藥、補血藥合用，即活血祛瘀、解表祛風，又養血息風，散收相合，以達活血不傷血，祛邪而不傷正的目的，符合臨床用藥經驗。進一步總結常用藥對，可歸納出川芎、白芷、羌活、防風/細辛組合，可視為治療偏頭痛的主要配伍。

聚類分析有助于發現隱性配伍規律，因子分析則可篩選出方劑中主要發揮作用的藥物組合或單藥[17]。C1聚類方中含有紅花、桃仁、當歸、地黃、赤芍，為桃紅四物湯加減，發揮活血養血的功效，《臨證指南醫案》曰：“大凡經主氣，絡主血，久病血瘀。”氣滯血瘀與偏頭痛的發病關系密切，活血化瘀為偏頭痛的主要治法之一，臨床研究表明，桃紅四物湯能通過改善血液流變性、增加腦血流量等起到治療偏頭痛的作用，其效果優于鹽酸氟桂利嗪膠囊(西比靈)[18]。若兼有內風斡旋，經絡阻滯，可考慮合用C6聚類方，地龍、鉤藤平肝息風，葛根解肌，延胡索行氣止痛，《本草綱目》記載延胡索：“能行血中氣滯，氣中血滯，專治一身上下諸痛”。諸藥相合以達通經活絡止痛之效。C2、C4所得聚類方與因子F1、F3、F4所得規律相似，含有川芎、白芷、細辛、羌活、防風、荊芥，此為川芎茶調散加減，“風為百病之長”“高巔之上，唯風可到”，清代汪昂的《醫方集解》：“此足三陽藥也，羌活治太陽頭痛，白芷治陽明頭痛，川芎治少陽頭痛，細辛治少陰頭痛，防風為風藥卒徒，皆能解表散寒，以風熱在上，宜于升散也。頭痛必用風藥者，以巔頂之上，唯風藥可到也。”而現代網絡藥理學研究亦表明，川芎茶調散可能通過多條通路調控炎癥反應、血管收縮等生物過程進而治療偏頭痛[19]，可知風邪外襲所致偏頭痛，以解表祛風止痛為其治法，選用川芎茶調散加減。若風邪夾痰，阻于經絡，可合用C7聚類，“全蝎、僵蠶、蔓荊子”，即牽正散加減，以達祛風化痰、通絡止痛之功。C3中白芍、柴胡、甘草、香附為經典名方散偏湯中行氣開郁、柔肝止痛的關鍵配伍，柴胡、香附行氣開郁，芍藥配甘草酸甘化陰，緩急止痛。因子F2與此相似均以調肝柔肝為關鍵。C5“天麻、茯苓、半夏”中，既包含經典名方二陳湯中茯苓與半夏的配伍，燥濕化痰與利水滲濕相合，合朱丹溪“燥濕滲濕則不生痰”之理，又提醒運用天麻平肝息風，考慮到內風為頭痛的致病因素，而從肝論治。此聚類考慮痰濕為其關鍵致病因素，聚濕化痰，內阻脈絡，不通則痛，顧燥濕化痰為關鍵。單藥因子F5甘草，考慮其調和藥性作用，臨床意義不大。本研究發現專利復方治療偏頭痛中多以活血化瘀、解表祛風、行氣開郁、燥濕化痰為配伍原則，反映出偏頭痛的核心病機為本虛標實。

本研究基于國家專利數據庫共納入280首專利復方，借助古今醫案云平臺及SPSS軟件，進行頻數分析、性味歸經統計、關聯規則分析、聚類分析、因子分析等方法統計研究，得出近25年治療偏頭痛的專利復方用藥規律，結果有一定的創新性和實際價值，為研發高效新方治療偏頭痛奠定前期基礎。但因為大部分專利復方證型信息欠缺、部分未標明用藥劑量只標明份數，且專利中并未對偏頭痛臨床分期治療加以區分，導致結果具有一定的局限性。除此之外，我國中藥專利申請的創新水平較低，以簡單模仿和低級重復為主，多為改進型發明，甚至個別方案是不成熟的初步想法[20]。這些均使研究的可靠性和精確性不足，需要今后進行更全面深層次的研究。