系統性紅斑狼瘡相關急性缺血性腦卒中的臨床及影像學特點分析

劉鳳霞， 謝銀銀， 張基偉， 劉洪波， 連亞軍， 謝南昌

急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)是世界范圍內致殘和死亡的主要原因，在過去的30年，AIS在診斷和治療上取得了很大進步，但在低中等收入國家，其發病率、死亡率、殘疾調整生命年仍居高不下[1]。系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種在臨床表現和疾病嚴重程度上存在很大異質性的自身免疫性疾病，其臨床癥狀從輕度疲勞到嚴重的臟器損害均可見到，主要影響青春期至更年期女性[2]。盡管SLE的5年生存率已從20世紀50年代的51%增長至90%以上，但中樞神經系統受累仍是疾病晚期階段死亡的主要原因[3]，3%～20%的SLE患者在其病程中會發生AIS，通常在確診的前5年，與其相關的機制包括動脈粥樣硬化的加速、高凝狀態、Libman-Sacks心內膜炎和腦血管炎[4]。最近的薈萃分析證實，SLE患者AIS發病率是普通人群的兩倍，隨著年齡的減小，其發病風險隨之增高[5]。相比于普通人群，AIS傳統危險因素如高脂血癥、糖尿病和高血壓在SLE患者中明顯增加[6]。然而，與單純AIS人群相比，這些特征是否顯著是未知的。同時，我們發現SLE-AIS相關影像學研究少見。

因此，本研究比較SLE-AIS患者與AIS患者之間的臨床及影像學差異，探索SLE對AIS患者短期預后的影響，旨在推動預防和治療策略的制定。

1 資料與方法

1.1 研究對象 采用前瞻性與回顧性相結合的研究方法，收集在2019年10月-2021年5月期間于鄭州大學第一附屬醫院診斷為缺血性腦卒中的患者。納入標準包括：(1)腦卒中發病時間≤7 d；(2)年齡>18歲；(3)住院時間≥4 d。排除標準包括：(1)缺少相關影像學檢查，包括頭部MRI和血管造影(MRA、CTA和DSA)或未在我院進行影像學檢查；(2)同時患有惡性腫瘤、妊娠或其他自身免疫性疾病，如抗磷脂抗體綜合征、類風濕關節炎、風濕性心臟病等；(4)隨訪時間少于3個月。鄭州大學第一附屬醫院倫理審查委員會批準了該項研究方案(NO. 2021-KY-1091-002)。

SLE-AIS組定義為患有SLE的AIS患者，對于以往未曾因SLE于我院就診的患者，將由我院風濕免疫科根據美國風濕病學會1997年建議的修訂標準進行核實[7]。對于每個確定納入的病例按年齡(±2歲)、性別和發病時間，采用發病率密度抽樣法，從危險集中隨機選擇4例患者作為對照。

1.2 資料收集

1.2.1 通過審查患者的電子病歷資料，收集入選患者的一般人口統計學資料，共病(高血壓、糖尿病、冠心病)、吸煙史、飲酒史、卒中史、血同型半胱氨酸(homocysteine，HCY)、血脂(總膽固醇total cholesterol，TC；甘油三酯triglycerides，TG；低密度脂蛋白low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C；高密度脂蛋白high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、空腹血糖(fasting lood glucose，FBG)、D-二聚體(D-Dimer，DDi)、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、NIHSS評分、住院時長、是否入住ICU。對于SLE-AIS組，還收集了SLE病程。血清學指標均是于入院后次日清晨通過空腹抽血獲得的。

1.2.2 所有疑似診斷為AIS的患者在門診或入院后完成頭部3TMRI平掃，包括DWI成像。同時建議患者完成MRA或CTA檢查。從以下幾個方面對患者的影像學進行評估。(1)根據DWI上梗死灶相應的腦血管供血區域，AIS被分為前循環梗死或后循環梗死，或者同時累及前后循環的梗死；(2)根據Tsoi 等[8]對腦卒中伴SLE的研究，將AIS影像學分為以下幾類：①直徑在2～15 mm的單發皮質或皮質下梗死；②分水嶺梗死(主要血管交界區的梗死)；③多發(≥2)梗死(多條主要腦血管或次級血管的梗死)；④大面積梗死(主要腦血管>2/3的供血區域梗死)。(3)根據Pullicino公式(梗死體積=π/6×長×寬×層數×層厚)確定梗死體積(層厚為5 mm)。小梗死組包括梗死體積≤3 cm3的患者；中梗死組包括梗死體積為>3 cm3、<6 cm3的患者；大梗死組包括梗死體積≥6 cm3的患者；(4)TOAST分型是根據患者的臨床癥狀和實驗室檢查進行分類的。包括大動脈粥樣硬化型、心源型、小動脈閉塞型、其他原因型和不明原因型。影像學分類是由兩位神經科醫生根據影像學檢查結果和神經放射科醫生出具的報告進行評估的。梗死體積取兩位神經科醫生評估結果的平均值。

1.2.3 使用改良Rankin量表(mRS)評估AIS患者短期預后，隨訪結果通過門診復診或電話評估獲得的。為了分析SLE對AIS患者的影響，我們根據mRS評分將所有患者分為預后良好(mRS評分0～2)組和預后不良(mRS評分3～6)組。

2 結 果

2.1 研究對象的人口學資料 2019年10月-2021年5月期間，共有19 198例患者被診斷為AIS，33名患者同時患有SLE。根據上述納入和排除標準，我們重新構建了一個包含8 901例患者的AIS隊列(見圖1)，隊列中患者的平均年齡是(61.0±12.5)歲，女性占31.3%。最終，28例伴發SLE患者被納入SLE-AIS組，平均年齡為(48.3±15.9)歲，92.9%為女性，平均發病時間是(2.6±1.9) d，3例SLE患者以AIS為首發癥狀，SLE的平均病程是(6.2±5.1) 年。經過匹配后共有112例AIS患者被納入AIS組，平均年齡為(48.4±15.6)歲，平均發病時間是(2.3±1.6) d。

圖1 SLE-AIS組及AIS組篩選的流程圖

2.2 臨床及影像學特征分析 LDL-C平均濃度在SLE-AIS組和AIS組分別為(2.5±0.8)mmol/L、(2.1±0.8)mmol/L，差異有統計學意義(P=0.049)；DDi平均濃度在SLE-AIS組和AIS組分別為(0.7±1.0)mg/L、(0.3±0.7)mg/L，差異有統計學意義(P=0.02)。CRP平均濃度在SLE-AIS組和AIS組分別為(13.2±24.2)mg/L、(6.3±18.6)mg/L，差異有統計學意義(P=0.002)。SLE-AIS組與AIS組在高血壓、糖尿病、冠心病、吸煙、飲酒、HCY、TC、TG、HDL、FBG、卒中史、入院時NIHSS評分、入住ICU及住院時間差異無統計學意義(P>0.05)(見表1)。

表1 SLE-AIS組與AIS組基線特征

與AIS組相比，SLE-AIS組更易出現同時累及前后循環的梗死(42.9% vs 17.0%；P=0.004)。SLE-AIS組中多發梗死的比例明顯高于AIS組(46.4% vs 20.5%；P=0.008)。在TOAST分型中，SLE-AIS組不明原因型卒中比AIS組更常見(28.6% vs 6.3%；P=0.002)。在梗死體積方面，兩組間差異無統計學意義(P>0.05)(見表2)。

表2 SLE-AIS組與AIS組的影像學特征[n(%)]

2.3 短期不良預后的危險因素分析 單因素Logistic回歸分析顯示，SLE(OR=3.60，95%CI1.40～9.24；P=0.008)、DDi(OR=2.09，95%CI1.21～3.60；P=0.008)、CRP(OR=1.06，95%CI1.02～1.09；P=0.001)，和NIHSS評分(OR=1.98，95%CI1.52～2.59；P<0.001)是AIS患者預后不良的危險因素(見表3)。將上述危險因素納入多變量Logistic回歸模型，結果顯示，SLE(OR=5.94，95%CI1.04～34.39；P=0.045)和NIHSS評分(OR=2.06，95%CI1.51～2.82；P<0.001)是AIS患者短期預后不良的獨立危險因素(見圖2)。

表3 AIS短期預后不良的風險因素(90dmRS3～6分)

圖2 AIS患者短期預后不良(90 d mRS 3～6分)的獨立風險因素

3 討 論

AIS在我國的發病率逐年上升，且呈年輕化趨勢，目前已成為我國居民主要的死亡原因。SLE導致AIS的機制包括動脈粥樣硬化的加速、高凝狀態、Libman-Sacks心內膜炎和腦血管炎。本研究證實，與AIS患者相比，SLE-AIS患者中LDL-C濃度顯著升高，與以往結果一致[8]。SLE中LDL-C改變的確切病理機制尚不清楚，持續存在的炎癥反應可能發揮著重要作用。通過炎癥介質諸如IL-6和TNF-α影響LDL-C水平，同時炎癥反應產生過量的活性氧加速了LDL-C的氧化[9～11]。其次，用于治療SLE的常用藥物，如糖皮質激素、羥氯喹、環磷酰胺，也會影響患者的脂質代謝[12]。因此，SLE患者體內LDL-C水平的升高及更容易被氧化的特性是動脈粥樣硬化加速的原因之一。CRP是一種急性期時相蛋白，其濃度的升高預示著更嚴重的神經功能缺損[13]。雖然SLE活動期存在明顯的組織炎癥，但CRP濃度增高并不明顯[14]。本研究發現，SLE-AIS患者體內CRP濃度高于AIS患者，這可能是由于易發生AIS的SLE患者存在CRP等位基因的突變，攜帶這種突變基因的患者體內CRP水平往往較高[15]。DDi是交聯纖維蛋白降解產物，是體內高凝狀態的標志物。SLE患者的血漿DDi水平升高是血管事件的獨立危險因素[16]。在我們的研究中，排除了抗磷脂綜合征對血凝狀態的影響，結果顯示SLE-AIS患者DDi水平仍遠遠高于AIS患者，表明高凝狀態繼發血栓形成是SLE患者發生AIS的原因之一。

前后循環同時受累和多發梗死是本研究中SLE-AIS患者主要影像學特征，表明SLE-AIS患者存在廣泛的腦小血管受累。其發生的機制可能是SLE引發全身炎癥并累及多個血管區域，同時，免疫復合物沉積在內皮，造成內皮損傷，導致中樞神經系統原位血栓形成或微栓子遷移至中樞神經系統[17，18]。尸檢研究也發現微血管損傷導致微梗死及微血栓形成在SLE患者中十分常見[17]。與Kown[19]和Tsoi等[8]的研究結果相同，我們的研究結果同樣證實了SLE是AIS患者短期預后不良的獨立風險因素。我們推測，SLE患者神經功能恢復不良的與以下因素有關：首先，SLE相關并發癥影響了AIS后神經功能的恢復，如關節痛和呼吸障礙；其次，SLE患者發生AIS后存在較大的心理負擔，因此他們更容易出現AIS后抑郁和焦慮；此外，SLE的類固醇治療也會存在潛在的不良影響。

與以往的研究相比，本研究納入的腦卒中亞型均為急性缺血性，增強了組間的可比性。此外，納入患者的影像學檢查均十分完整，我們從多個角度分析了SLE-AIS患者和AIS患者的影像學特征，這是以往研究所缺乏的。本研究也存在一些局限性，首先，由于SLE-AIS患病率低，我們的樣本量較小，造成了標準差和置信區間范圍較寬；其次，我們沒有評估SLE患者藥物使用情況，長期服用羥氯喹對心血管系統產生有益影響，而長期服用糖皮質激素則會產生不利影響[20]。綜上所述，SLE-AIS患者LDL、CRP、DDi濃度顯著升高，因此，更嚴格的降脂、抗炎、抗凝治療可能是必要的。同時累及前后循環和多發性梗死是SLE-AIS患者主要的影像學特征。由于SLE是AIS患者短期內預后不良的獨立危險因素，因此應在SLE診斷初期對AIS的相關危險因素進行篩查并及時啟動預防治療。