難治性顳葉癲癇繼發雙側強直-陣攣發作的風險因素分析

馬 煒， 陳 隆， 張 偉， 高 立

繼發性雙側強直-陣攣發作(bilateral tonic-clonic seizure，biTCS)是難治性顳葉癲癇(temporal lobe epilepsy，TLE)患者常見的發作形式之一，它嚴重影響了TLE患者的生活質量甚至危及其生命，比如癲癇患者的強直-陣攣發作與癲癇相關的傷害和事故的發生有明確相關性[1]。此外，術前有biTCS也是TLE術后療效欠佳的一個因素[2]，同時也是TLE術后出現新的精神問題的獨立預測因素[3]。而且，強直-陣攣發作也增加了癲癇不明原因猝死(sudden unexpected death in epilepsy，SUDEP)的風險，尤其是夜間的強直-陣攣發作[4，5]。因此，積極探索難治性TLE患者biTCS的潛在風險因素，在臨床工作中為TLE患者提供全面咨詢以及及時有效的治療方式顯得尤為重要。本文回顧性分析我中心2012年1月-2018年12月進行手術治療的難治性TLE患者的人口學和臨床特征，以確定biTCS的潛在風險因素，現報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 連續性納入我中心2012年1月-2018年12月收治并進行手術治療的顳葉癲癇患者，納入標準包括：(1)有完善的病史資料及術前評估的輔助檢查結果；(2)手術方式包括前顳葉+海馬+杏仁核切除及顳葉新皮質(病變)切除。排除標準：MRI顯示有其他顳葉外病變或合并有其他顳葉外致癇灶切除的患者。

1.2 病史采集 詳細采集患者基本信息、既往史、藥物治療史、癲癇發作臨床特征包括發作頻率、發作先兆、是否有叢集發作及發作類型等，并錄入癲癇患者信息管理系統，病史來源為患者本人及親近家屬或其他發作目擊者。

1.3 輔助檢查 所有患者均行長程視頻腦電圖及癲癇序列MRI檢查，腦電圖采用日本光電9200k腦電圖儀按照國際10-20系統進行描記，并加用軟性蝶骨電極(不能配合的兒童除外)，監測時間1～5 d，監測過程中根據發作頻率來決定是否減停抗癲癇發作藥物。發作間期癲癇樣放電分布為左側顳區限于PG1、F7、T3及T5，右側顳區限于PG2、F8、T4及T6。癲癇序列MRI為1.5T或3.0T，層厚3 mm無間距，成像序列包括軸位T1、T2及Flair像，冠位T1、T2及Flair像，以及矢狀位T1像。大部分患者還加行正電子發射計算機斷層掃描(PET)，少部分無創檢查不能定位的患者加行顱內電極監測及皮質電刺激。

2 結 果

2.1 一般資料 共有397例顳葉癲癇患者符合納入排除標準，其中男245例，女152例；平均年齡(27.3±11.2)歲(1～63歲)；平均癲癇病程(11.5±8.7)年(2周～44年)；平均起病年齡(15.8±11.1) 歲(3月～61歲)。70.0%(278/397)的患者在癲癇病程中有biTCS發生。

2.2 顳葉癲癇臨床特征與biTCS的關系 單因素分析顯示癲癇病程(P<0.001)和MRI(P=0.026)與顳葉癲癇患者biTCS的發生有關(見表1)。

表1 難治性顳葉癲癇患者臨床特征與biTCS的關系

2.3 顳葉癲癇biTCS的預測因素 多因素Logistic回歸分析顯示癲癇病程(OR=1.13，95%CI1.09～1.18，P<0.001)和發作先兆(OR=0.51，95%CI0.31～0.85，P=0.009)是顳葉癲癇患者biTCS的獨立危險因素(見表2)。癲癇病程預測顳葉癲癇患者biTCS的受試者操作特征(ROC)曲線下面積(AUC)為0.74，截斷值為9.5年(敏感性：66.5%；特異性：75.6%)(見圖1)。

表2 基于多變量分析的難治性顳葉癲癇sGTCS的預測因素

曲線下面積為0.74，截斷值為9.5年(敏感性：66.5%；特異性：75.6%)

3 討 論

顳葉癲癇易發展為藥物難治性癲癇，且biTCS與顳葉癲癇的藥物抵抗有強烈的正相關性[6]。和原發性強直-陣攣發作相比，繼發性biTCS常表現為陣攣期肢體運動的不對稱和不同步性、側向(side-to-side)的軸性運動、不對稱的發作終止及更長的發作持續時間[7，8]。biTCS的發生提示了患者整個腦網絡被激活，而目前biTCS的具體成因尚無定論，有研究[9]將內側顳葉癲癇中有無biTCS以及受控和未受控的biTCS患者間的結構差異進行比較，其結果提示丘腦和蒼白球在內側顳葉癲癇的biTCS的病理生理學中起著核心作用。

biTCS是顳葉癲癇常見的發作形式之一，由于納入研究的病例的異質性，以往文獻報道在44%～80%[10，11]。本組顳葉癲癇患者中有70%的患者在病程中有biTCS發生，這和病例的選擇有關，本組病例中，既有內側硬化性顳葉癲癇，也有新皮質顳葉癲癇，而且有一定比例的患者MRI為陰性，單因素分析結果顯示MRI陰性和高的biTCS發生率有關，這和Feng等[12]報道的MRI陰性顳葉癲癇比MRI示海馬硬化的顳葉癲癇有更高的biTCS發生率結果一致。但是，在多因素分析中，MRI陰性并不能作為biTCS的一個獨立預測因素，這可能和本組患者中MRI陰性患者的總體數量較小有關。

本研究中單因素分析和多因素Logistic回歸分析顯示癲癇病程是顳葉癲癇biTCS的一個強有力的獨立預測因素，同時也提示了biTCS可能是顳葉癲癇進展到一定階段的一個指標。神經影像學研究總體上提示了難治性顳葉癲癇的進行性萎縮的特征[13]，隨著癲癇病程的延長，顳葉癲癇患者灰質體積下降越明顯及葡萄糖低代謝區域顯示了更廣泛的全腦功能連接降低[14，15]，這就提示了病程對致癇范圍的影響，從而可能促使異常放電的傳導和泛化以致biTCS的發生。另外，顳葉癲癇腦葉間皮質的擴散性和神經軸突密度的下降有關，而這種下降隨癲癇病程的延長其變化也更顯著[16]。此外，本研究還顯示9.5年的病程是預測顳葉癲癇biTCS的最佳截斷值，和以往報道[17，18]<10年的癲癇病程可預測好的顳葉癲癇手術療效的時間接近，這也提示了慢性顳葉癲癇經過10年左右的病程，其病理生理狀態可能進展到了一個特殊的階段。

難治性顳葉癲癇biTCS的另一個獨立預測因素是發作先兆，發作先兆是顳葉癲癇常見的發作初期感覺癥狀，表示癲癇發作起源于比較局限的腦區而未擴散或泛化。有報道[19]指出沒有發作先兆的顳葉癲癇患者，其發作期放電更易向對側顳葉擴散，提示了患者的雙側顳葉功能異常，從而使得異常放電能快速地在雙側半球同步和泛化。此外，顳葉癲癇發作先兆的缺失，也可能是因為同側更大范圍的致癇區域導致了異常放電的擴散和泛化[20]。

本研究探索了難治性顳葉癲癇繼發性biTCS的預測因素，也存在一定的局限性：(1)鑒于術前定位檢查的局限性，不排除本組患者中有顳葉癲癇附加癥患者的存在；(2)由于本研究的目的是探索難治性顳葉癲癇患者的臨床特征對biTCS的預測價值，從而為顳葉癲癇患者生活質量的評估和診療提供全面的咨詢，因此沒有將術后的病理結果納入到研究中，即使不同的病理類型可能累及的致癇范圍有一定的差別從而影響到biTCS的發生，但這些病理上的差異在術前的評估中可能很難通過輔助檢查來區分[21]。

綜上所述，大部分難治性顳葉癲癇在病程中會有biTCS的發生，發作先兆的缺如和長的癲癇病程(9.5年)可獨立預測顳葉癲癇biTCS的發生，鑒于biTCS對患者生活質量的重大影響，可對具有以上臨床特征的顳葉癲癇患者進行早期的健康宣教或采取手術干預。