以反復短暫性腦缺血發作為首發癥狀的腦膜癌病1例報告及文獻復習

趙金葉， 陳偉紅， 劉衛剛， 董艷紅， 呂佩源

腦膜癌病(meningeal carcinomatosis，MC)，又稱癌性腦膜炎，泛指各種惡性腫瘤轉移至軟腦脊膜與蛛網膜下而引起的疾病，通常表現為顱高壓和腦膜刺激征，可合并腦實質腦神經和脊髓神經根受累[1]，以反復短暫性腦缺血發作(Transient ischemic attack，TIA)形式起病的少見。現對我院收治的1例反復TIA為首發表現的原發病為肺腺癌的腦膜癌病患者臨床資料進行分析，以提高對本病的認識。

1 病例資料

張某，男性，75歲，右利手，主因“發作性言語不利及右側肢體無力2月余，加重2 d”入院。患者2月余前無明顯誘因出現言語不利，主要表現為言語不能、右側肢體無法移動，上述癥狀發作2月余內發作十余次，每次發作持續約數分鐘至數十分鐘，每次均可完全緩解。曾就診于外院考慮TIA發作，給予常規抗栓治療藥物，癥狀控制欠佳。于2 d前無明顯誘因出現上述癥狀加重，患者言語不利及右側肢體力弱持續時間增長至1 h余，2 d內癥狀發作4～5次。既往史：近半年間斷訴腰部疼痛不適；既往左眼外傷60余年，遺留左眼視力下降、左側瞳孔形狀不規則；右眼白內障術后1年余；否認其他病史。

入院查體未見異常。發作時查體：神志清楚，言語不利，右側瞳孔圓形，直徑約3 mm，對光反射存在，左側瞳孔形狀不規則，對光反射遲鈍，雙眼球各方向活動可，無復視及眼震，右側肢體肌力2級，左側肢體肌力5級，雙側肢體肌張力正常，余查體未見明顯異常。

外院輔助檢查：腰椎核磁示：腰1-骶1椎間盤變性，腰3-5棘突間韌帶損傷，腰椎后皮下水腫。心臟右心聲學造影：陰性。頸部血管超聲：右側鎖骨下動脈斑塊形成、雙側頸總動脈斑塊形成(多發)。胸部CT示：兩肺肺氣腫，左肺上葉條索，兩肺粟粒結節。頭部核磁示：左側額頂部軟腦膜多血供病變，左丘腦多血供病變等。

診療經過：入院后進一步完善相關化驗檢查，除同型半胱氨酸較高外余無明顯異常，患者發作頻繁，多次復查DWI未見新發梗死，完善腦血流圖檢查無血管痙攣或心源性栓塞；完善血管炎等相關免疫指標，未見自身免疫疾病指標異常等。患者癥狀頻繁、刻板發作，試驗性應用抗癲癇藥物(丙戊酸鈉)效果欠佳，并完善動態腦電圖未見癇性發作；監測血糖、血壓及心電圖均未見異常；結合上述化驗檢查，考慮患者TIA發作診斷明確，但病因尚不明確，且先后給予抗凝聯合抗板、雙聯抗血小板聚集等藥物應用效果均欠佳，建議患者完善頭部核磁強化、腰穿化驗等，除外感染等相關疾病，進一步明確病因。結果提示：腦膜CUBE強化：左側丘腦與雙額頂葉腦膜異常高信號(見圖1)。腰穿腦脊液檢查示：腦脊液呈透明清亮，測初壓140 mmH20，壓腹實驗后壓力170 mmH20，腦脊液生化：氯126 mmol/L，腦脊液總蛋白：28.37 mg/dl；腦脊液細胞學檢查報告：異常腦脊液細胞學，可見5%異常細胞，疑似腫瘤細胞；腦脊液病理：可見淋巴細胞；余腦脊液化驗未見異常(見圖2)。進一步完善PET/CT示：左肺下葉近肺門高代謝結節，考慮惡性，左肺中心性肺癌可能性大，建議支氣管病理檢查。左肺門及縱隔多發高代謝淋巴結，考慮轉移；骶骨右緣結節樣密度增高影，代謝略增高，考慮轉移可能。左額部沿腦表面條狀高代謝影，結合腦脊液病理考慮腦膜轉移不除外(見圖3)。支氣管病理檢查：左肺下葉背段活檢組織腺癌(見圖4)。患者后期出現反應遲鈍，伴惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內容物，轉入腫瘤科給予化療治療。預后隨訪2020年4月23日患者轉入腫瘤內科后給予貝伐珠單抗靶向治療，培美曲塞+洛鉑化療，甘露醇脫水等治療；最終診斷：(1)短暫性腦缺血發作；(2)左肺下葉癌(腺癌，cT1N2M1 Ⅳ期) 腦膜轉移，骨轉移等。2020年5月2日出院前患者言語不利及肢體無力仍頻繁發作。2020年6月6日患者腫瘤門診復查，訴言語不利未再發作，偶有肢體無力發作。2020年9月10日電話隨訪，患者近兩月無言語不利及肢體無力發作，但頸背部疼痛不適、體重減輕明顯、雙下肢力弱。2021年5月8日電話隨訪，患者已逝。

圖1 腦膜CUBE強化：左側丘腦與雙額頂葉腦膜異常高信號

圖2 腦脊液病理：可見淋巴細胞(染色方法：蘇木素伊紅染色；放大倍數：10×40)

圖3 頭部+胸部PET/CT示：左肺下葉近肺門高代謝結節，考慮惡性，左肺中心性肺癌可能性大，左肺門及縱隔多發高代謝淋巴結，考慮轉移，左額部沿腦表面條狀高代謝影

圖4 支氣管病理檢查：左肺下葉背段活檢組織腺癌(染色方法：蘇木素伊紅染色；放大倍數：10×40)

2 討 論

MC屬于癌癥患者晚期階段嚴重的中樞神經系統并發癥。研究表明[2]，肺癌腦轉移發生率明顯高于黑色素瘤、乳腺癌、腎癌及結直腸癌。美國國立癌癥研究所監測、流行病學和最終結果數據庫的一項長期隨訪結果顯示，在非轉移性非小細胞肺癌中，肺腺癌、鱗癌及大細胞癌發生腦轉移的風險分別為11%、6%及12%；小細胞肺癌首次就診時腦轉移發生率為10%，診療過程中為40%～50%[3，4]。而在2021年版中國肺癌腦轉移診治專家共識指出晚期肺癌患者中，有23%～65%的患者最終會合并腦轉移，是腦轉移性腫瘤中最常見的類型[5]。MC臨床表現缺乏特異性，病情進展快，治療效果不佳，多數確診時已處于極重階段，預后較差。研究報道非小細胞肺癌腦轉移患者中位生存期大約為7個月[6]。因此，MC早期識別診斷及治療尤為重要。

MC的臨床表現常因腫瘤細胞侵犯部位不同而缺乏特異性。研究發現，MC多以顱內壓增高及腦膜刺激征最常見，還可表現為意識障礙、癲癇、認知障礙以及肢體麻木無力等腦實質受累表現，當同時伴有軟腦膜及腦脊膜播散則還可出現腦神經及脊神經受損的表現，如復視、神經根性疼痛、節段性感覺缺損等，但極少以TIA形式起病[7]。

MC診斷依據主要需要結合病史、中樞神經系統受損的臨床表現、顱腦影像學和腦脊液細胞學檢查結果等綜合考慮。通常明確的癌癥病史、出現新發的神經系統臨床表現外加影像學上(如CT、MRI)有異常表現和(或)腦脊液細胞學檢查陽性即可確診。國外研究顯示首次腰椎穿刺術檢查腦脊液陽性率為約50%，連續兩次腦脊液檢查可提高陽性率至80%[8]。MRI增強掃描更有價值，典型表現為腦/脊髓表面、腦溝、腦裂、腦池、室管膜、顱/脊神經的線樣、結節樣強化，常呈多灶性或彌漫性. 根據影像學特征分MC可分為彌漫型和結節型[9]。腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)檢測對于腦膜轉移診斷的敏感性及特異性均高于影像學檢查及臨床表現。因此，對于腦膜癌診斷來說，CSF 細胞學資料具有重要診斷價值。

治療及預后 MC治療在全身治療的基礎上，進行針對腦轉移的治療，包括手術、局部或全腦放療、立體定向放射治療、化療和分子靶向治療在內的多學科綜合治療，其目的是治療轉移病灶、改善患者癥狀、提高生活質量，最大程度地延長患者生存時間[5，10]。目前MC的治療效果不佳，與治療相關的副作用較大，并且無統一、標準的治療方法[11]。治療的目的是使患者獲益，因此在制定治療方案時，應綜合考慮患者的身體狀態、原發灶情況及先前抗腫瘤治療的敏感性。

對于反復短暫性腦缺血發作患者若常規抗栓及抗凝治療效果欠佳時，需高度警惕惡性腫瘤腦膜轉移，影像學檢查及腰穿腦脊液細胞學檢查可進一步確診；對早發現、早診斷對腦膜轉移的治療有重要的意義。