嗜酸性粒細胞增多癥合并延髓梗死及多系統受損1例報告

張 栩， 喬曉紅， 鞠衛萍， 周 麗， 孫新虎

嗜酸性粒細胞增多綜合征(hypereosinophilic syndrome，HES)是一組罕見疾病，其臨床特征是嗜酸性粒細胞(ESO)計數持續升高和嗜酸性粒細胞介導的器官損傷[1]。多表現為血液系統、消化系統、呼吸系統等受損，神經系統累及較為少見。本文報道1例以呼吸系統表現為首發癥狀的嗜酸性粒細胞增多癥患者的診療經過，對嗜酸性粒細胞增多癥的臨床表現、診斷及治療進行探討。

1 臨床資料

患者，男性，48歲，因“頭暈伴肢體無力2 d”入院。患者2 d前因“肺部感染”在外院行肺功能Valsalva檢查時出現頭暈，伴右側肢體無力，暈倒在地，伴一過性意識喪失，無口吐白沫及大小便失禁，數秒后意識逐漸轉清，數分鐘后肢體無力逐漸緩解，當天行顱腦CT時再次出現左側肢體無力，伴頭暈、行走不穩及面部麻木，無頭痛及視物異常，無言語不清，無飲水嗆咳及吞咽困難，無意識障礙及肢體抽搐，外院頭顱MRI+MRA未見異常，患者癥狀持續不好轉，遂轉入我院。患者2月前因“咳嗽、咳痰”于外院就診，考慮“肺部感染”，經抗菌素抗感染治療，具體不詳，癥狀無明顯好轉，且住院期間無明顯誘因出現間斷腹瀉，多為稀糊樣便，無粘液或膿液附著，無明顯腹痛、腹脹，具體診療經過不詳。既往膽囊結石病史，否認高血壓、糖尿病、冠心病、吸煙飲酒史，否認食物及藥物過敏史及毒物接觸史、無熱帶地區旅游及蚊蟲叮咬、疫區疫水接觸史否認血液病家族史。入院查體：T：36.9 ℃，P：78次/min，R：18次/min，BP：左158/100 mmHg、右162/103 mmHg，周身皮膚散在多發紅色斑丘疹，右眼結膜充血，雙肺呼吸音粗，雙肺底可聞及散在濕性啰音，心腹查體(-)。神經系統查體：神志清，精神一般，言語流利，智能正常。右側面、頸部無汗，右側眼裂6 mm，左側眼裂9 mm，右側瞳孔2 mm，左側瞳孔4 mm，雙眼向左凝視可見水平眼震，左下肢肌力5-級，余肢體肌力5級，左下肢跟膝脛不穩準，右側面部及左側肢體針刺覺減退，雙側病理征(-)。閉目難立征無法完成。

入院后完善相關檢查：血常規+網織紅計數：白細胞數 20.74×109/L，中性粒細胞絕對值 12.2×109/L，嗜酸細胞絕對值 5.93×109/L，嗜酸細胞百分比 28.6(%)；免疫補體七項：補體C1q 27.7 mg/dl，免疫球蛋白IgE 298 IU/ml；血生化：白蛋白34.5 g/L，超敏C-反應蛋白18.8 mg/L，腎小球濾過率56 ml/min，血清淀粉樣蛋白A 177.7 mg/L，肌酐104 μmol/L；尿沉渣常規+鏡檢：潛血+-，尿蛋白；降鈣素原0.105 ng/ml；中-白介素細胞因子：IL-6 20.56 pg/ml；大便常規潛血試驗陽性；空腹葡萄糖、血脂八項、肝功、心肌酶、血凝常規、肌鈣蛋白、腦鈉肽、EB病毒檢測、EB病毒核酸檢測+血清淀粉樣蛋白A未見異常。后顱窩腦干+小腦薄掃MRI：右側延髓新鮮梗死灶(圖1)。TCD微栓子監測：患者在靜息狀態及valsalva動作后雙側大腦中動脈均未見明顯栓子信號。胸部CT：雙肺結節，考慮雙肺炎癥，主動脈、冠脈鈣化。考慮膽囊結石(圖2)。動態24 h血壓監測：均值161/104 mmHg，最高值190/117 mmHg，最低值132/84 mmHg。血沉28 mm/h；甲功五項、ANA譜15項、男性腫標、抗心磷脂抗體ACA、抗中性粒細胞胞漿抗體、類風濕2項未見異常。心臟彩超：左房增大，二尖瓣反流(輕度)，左室舒張功能減低。頸部血管彩超：雙側頸動脈內中膜增厚。雙側鎖骨下動脈血流通暢，未見明顯異常。心電圖：竇性心律，ST段輕度壓低。肌電圖未見異常。痰液脫落細胞學：大量中性粒細胞 偶見輕度核異質細胞 未查見癌細胞。頭頸CTA：符合頭頸動脈粥樣硬化表現。主動脈弓管壁增厚。主動脈CTA：考慮升主動脈、主動脈弓、降主動脈附壁血栓形成。左頸總動脈、左鎖骨下動脈起始部管壁增厚，考慮附壁血栓可能。請血液科會診完善骨髓穿刺活檢：涂片結果提示嗜酸性粒細胞增多癥。骨髓基因檢測：融合基因-BCR/ABL及融合基因-BCR/ABLp190(定量)、p210(定量)、p230(定量)均陰性；基因突變-JAK2/V617F(定量)：0%；檢測PDGFRA基因未見異常；PDGFRB基因未見明顯異常；8號染色體相關FGFR1基因未見異常；檢測JAK2基因重排陰性；脫氧核糖核酸測序-MPL-Exon10陰性，該測序區域未檢測出突變。免疫分型-細胞類型待定：成熟淋巴細胞群7%，髓系原始細胞群0.96%，幼稚及成熟粒細胞群20.47%，成熟單核細胞群3.18%，幼稚紅細胞群19.12%，嗜酸細胞群46.95%，嗜堿細胞群0.47%；髓系原始細胞比例不高，表型未見明顯異常；中性粒細胞SSC減小，比例減低，以中幼粒細胞及之后階段為主，未見分化抗原表達異常；紅系、單核細胞和淋巴細胞未見異常表型；嗜酸性粒細胞比例明顯增高。入院第7 d復查血常規：白細胞數 34.62×109/L↑，血小板數503×109/L↑，血小板壓積 0.46 ml/L↑，中性粒細胞絕對值11.5×109/L↑，單核細胞絕對值 1.23×109/L↑，嗜酸細胞絕對值18.98×109/L↑，嗜酸細胞百分比54.8(%)↑，復查大便常規潛血試驗仍為陽性。

圖1 頭顱磁共振DWI相右側延髓高信號，提示新鮮腦梗死

圖2 雙肺可見多發條片，考慮肺部炎癥

入院后給予阿司匹林腸溶片聯合氫氯吡格雷片抗血小板聚集治療，阿托伐他汀鈣片調脂穩定斑塊，銀杏葉提取物改善循環，胞磷膽堿鈉膠囊營養神經及硝苯地平緩釋片降血壓等治療。患者住院期間仍咳嗽、咳痰，給予哌拉西林他唑巴坦鈉抗感染并給予平喘、止咳等治療1 w，入院第8天時患者出現低熱，且上述癥狀無好轉。請多學科會診后考慮特發性嗜酸性粒細胞增多癥合并多系統損害，于入院第8天停用抗菌素，給予口服激素(潑尼松片60 mg)治療。患者咳嗽及咳痰等癥狀較前明顯好轉。第14天復查血常規(5分類)：白細胞數 25.54×109/L，中性粒細胞絕對值14.87×109/L，嗜酸細胞絕對值 4.96×109/L，嗜酸細胞百分比19.4%；復查頭顱核磁共振DWI相示右側延髓病灶較前縮小，復查胸部CT：雙肺炎癥復查較前減輕，復查血生化：白蛋白30.9 g/L，超敏C-反應蛋白12.6 mg/L，腎小球濾過率77 ml/min，血清淀粉樣蛋白A 114.4 mg/L。患者于第17天病情好轉，通知出院。出院1個月隨訪：復查血常規、超敏C-反應蛋白、血沉、腎功等各項指標較前明顯好轉，患者現無頭暈不適，未再出現發熱，咳嗽、咳痰較前好轉，腹瀉較前減輕，行走較前平穩，未再出現皮疹，血壓在150/100 mmHg左右。

2 討 論

2012年Valent等[2]提出HES新的診斷標準：至少兩次測得外周血ESO絕對計數>1.5×109/L，間隔至少4 w；必須有證據證明由于組織嗜酸性粒細胞增多癥引起的器官損害或功能障礙；必須排除其他疾病導致臟器損害。此患者多次復查EOS計數均>1.5×109/L，且間隔時間大于4 w，排除藥物、寄生蟲感染、過敏性疾病及腫瘤等其他原因引起的嗜酸性粒細胞增多。目前患者HES診斷明確。

HES引起的神經系統受累臨床表現多樣，可表現為：(1)腦卒中；(2)周圍神經病變；(3)以行為異常、意識障礙、共濟失調、癲癇發作等為癥狀體征的腦病；(4)其他少見的神經系統表現，如腦炎、腦膜炎、靜脈竇血栓形成、反復視神經炎、中樞神經系統血管炎及重癥肌無力等[3]。中樞神經系統受累最常見的是腦血管病，其中以腦梗死最常見[4]。該患者最早的癥狀為呼吸系統表現，在行Valsalva檢查時出現頭暈，伴一過性右側肢體無力及意識喪失，后再次出現頭暈及行走不穩，左側肢體無力，伴上肢及面部麻木，神經系統查體及完善影像學檢查證實為Wallenberg綜合征(延髓背外側梗死)。患者Wallenberg病因方面，目前觀點認為老年患者以大動脈粥樣硬化血栓形成最為多見，而青中年患者主要是心源性栓塞導致。其他少見病因如小腦前下動脈的閉塞、延髓出血、后顱窩腫瘤、血管畸形、動脈瘤、外傷、基底壓跡綜合征、椎動脈夾層、皰疹病毒性腦炎、頸部按摩推拿也可能引起延髓背外側腦梗死[5]。嗜酸性粒細胞生物活性介質的作用可引起腦血管病變導致腦血栓形成[6]，嗜酸性粒細胞釋放的嗜酸性陽離子、主要堿性蛋白、神經毒素以及細胞自身產生的白三烯和前列腺素等導致血液呈高凝狀態，引發動靜脈血栓形成。另外其產生的細胞過氧化物酶、氧自由基、胰蛋白酶和膠原蛋白酶等能夠導致心內膜和心肌損傷，造成附壁血栓形成[7]，栓子脫落導致腦栓塞。患者入院前兩次臨床表現不同，無高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙等病史，首次完善顱腦MRI未見明顯異常，入院后完善后顱窩腦干+小腦薄掃MRI提示Wallenberg綜合征，主動脈CTA提示心臟多血管附壁血栓形成，且頭頸部CTA檢查無大血管狹窄、閉塞等證據，故考慮為動脈-動脈栓塞可能性大。

此外HES可引起其他多系統受損的臨床表現為：(1)呼吸系統：主要表現為咳嗽、哮喘、呼吸困難、胸腔積液等，嚴重可有肺栓塞；(2)心臟：據文獻報道，心臟是原發嗜酸細胞增多癥最常受累的器官，也是引起死亡的最重要原因[8]，常表現為呼吸困難、胸痛及充血性心力衰竭、二尖瓣區雜音、心肌肥厚、T波倒置等，心血管附壁血栓形成最后導致纖維化而引起限制性心肌病[9]；(3)泌尿系統：可出現水腫、發熱、尿常規異常、腎病綜合征甚至急進性腎功能不全表現等[10]；(4)皮膚系統：嗜酸性粒細胞皮膚病大多數包括過敏性藥疹、蕁麻疹、過敏性接觸性皮炎、特應性皮炎、濕疹[11]；(5)眼：視物模糊，眼底血管熒光造影可見脈絡膜病變和視網膜血管異常[12]；(6)消化系統：腹瀉、便秘和腹腔積液等，也可表現為肝大、脾大、胰腺增大，導致胰腺炎、結腸炎等[13]；(7)血液系統：白細胞升高、嗜酸性粒細胞增多、貧血、血小板異常等；(8)其他：包括發熱、乏力等。

我國近年來嗜酸性粒細胞合并腦梗死的病例報道不少見，多為分水嶺梗死，特別是皮質下型分水嶺梗死，梗死灶可為單側，也可為雙側[14]，該例患者表現為罕見的栓塞型延髓背外側梗死。此外，患者有明顯的呼吸道癥狀且抗菌素治療效果欠佳，給予激素治療后癥狀明顯改善，復查胸部CT示炎癥較前明顯吸收，支持嗜酸性粒細胞增多導致的肺部浸潤改變。患者入院后多次查尿常規提示蛋白尿，血生化提示低蛋白血癥，肌酐稍高，無家族性高血壓病史，但患者入院后監測血壓明顯高于正常，出現雙下肢水腫，給予降血壓藥物治療效果欠佳，考慮不除外嗜酸性粒細胞增多癥導致的腎病綜合征，但患者及家屬未同意進一步行腎臟穿刺檢查。患者間斷出現皮膚多處蕁麻疹樣皮疹，考慮嗜酸性粒細胞合并皮膚損害。主動脈CTA示心臟多血管附壁血栓形成，患者間斷腹瀉且多次大便常規潛血試驗陽性，考慮同時合并心臟及消化系統損害。請多學科會診后予以患者激素治療后，患者肢體無力、發熱、咳嗽、咳痰、腹瀉等癥狀明顯好轉，嗜酸性粒細胞計數較前下降。因此我們認為本患者是1例嗜酸性粒細胞增多癥合并神經系統、呼吸系統、循環系統、皮膚、泌尿系統、血液系統等多系統受累的少見病例。

HES治療上，此患者于外院就診時已經出現外周血嗜酸性粒細胞絕對計數>1.5×109/L，但未予以重視，僅予以抗菌素抗感染治療，呼吸系統無好轉，且出現神經系統、循環系統、皮膚等多系統受累情況，經過激素治療后病情明顯好轉，復查血常規血中嗜酸性粒細胞比例明顯下降。因此HES能否及時診斷、早期治療直接關系到患者的預后。對于特發性HES的治療，應首選糖皮質激素[15]，如果糖皮質激素治療療效欠佳，可以考慮采用二線治療，如羥基脲、伊馬替尼、干擾素-α或美泊利單抗[16]。