抗NXP2抗體陽性的皮肌炎1例報告并文獻復習

陳碧紅， 申玉勤， 胡懷強

抗核基質蛋白2(nuclear matrix protein 2，NXP2)抗體陽性的皮肌炎是特發性炎性肌病的一種，除肌無力、皮膚改變的典型表現外，還有鈣質沉著、皮下水腫、嚴重的肌痛及吞咽困難等表現。本文報道1例具有典型臨床及影像學表現、隨訪17個月后復查抗NXP2抗體為陰性的患者。

1 病例資料

患者，男，27歲，因“肢體疼痛無力1月余，加重2周”于2019年6月8日就診于我科。患者于入院1月前無明顯誘因出現肢體疼痛，腰部疼痛癥狀明顯。3周前出現肢體無力感，伴面部皮疹，鼻翼兩側為著。2周前出現全身浮腫，抬頭及轉頸無力，雙上肢抬起費力，坐起費力，行走約50米后肌肉無力酸痛明顯，伴雙上肢近端、雙側髖部、雙膝關節及前胸部皮疹，伴發熱，化驗示肌酸激酶 7500 U/L，行肌電圖示肌源性損害，門診按“肌病”收至我科。患者自發病以來，飲食睡眠可，二便如常，體重增加約10千克。既往口干3～4個月，晨起時癥狀明顯，余個人史、家族史無特殊。入院查體：面部蝶形紅斑，四肢可見皮疹(見圖1)。心肺腹體檢無異常。神經系統查體：神志清楚，言語清晰，抬頭、轉頸力弱，雙上肢近端Ⅳ級，遠端Ⅴ級，雙下肢近端肌力Ⅲ級，遠端肌力Ⅳ級。肌肉壓痛(+)，四肢水腫。四肢肌張力正常，四肢腱反射(+)，雙側病理征陰性，臥床，指鼻試驗及跟膝脛試驗不能完成，深淺感覺無異常。頸無抵抗，腦膜刺激征陰性。

圖1 患者面部、膝關節處紅色皮疹

完善相關化驗，血沉29 mm/h，丙氨酸氨基轉移酶85 U/L、天門冬氨酸氨基轉移酶211 U/L，肌酸激酶7381 U/L，a-羥丁酸脫氫酶397 U/L、乳酸脫氫酶700 U/L，神經元特異性烯醇化酶52.90 μg/L，免疫球蛋白E 168 IU/ml，免疫球蛋白A、G、M、補體C3、C4、風濕三項、風濕病多肽抗體、抗核抗體、抗中性粒細胞胞漿抗體、自身免疫性抗體陰性，余未見明顯異常。肌電圖示肌源性損害，左肌皮神經、右腓總神經(脛前肌記錄)運動神經傳導符合肌肉動作電位波幅降低。胸部CT平掃示雙側胸膜局限性增厚，胸壁皮下水腫。腹部CT示腹壁皮下水腫。雙側大腿MRI示雙側股部周圍肌群信號不均呈片狀等T1等長T2信號，肌間隙清晰，增強掃描呈點片狀明顯強化，雙側股骨形態信號未見明顯異常(見圖2)。行右側肱二頭肌活檢術，提示：HE染色光鏡下可見多個肌束、肌纖維大小大致正常，部分肌纖維內可見空泡樣改變，大量變性、壞死肌纖維，部分炎性細胞浸潤吞噬壞死肌纖維，無肌纖維肌膜核增多、核內移，無束周萎縮肌纖維，部分肌束肌間質明顯增寬，血管周圍未見炎性細胞浸潤；個別肌纖維表達CD3；可見散在CD8表達；部分肌纖維肌膜MAC表達，部分壞死肌纖維MAC明顯表達；MHC-1部分肌纖維肌膜MHC-1明顯表達；大量肌纖維肌膜MHC-2顯著表達；大量肌纖維肌膜核MX-1顯著表達(見圖3)。肌炎抗體譜抗NXP2抗體IgG強陽性。

圖2 雙側大腿肌肉MRI：①②可見股四頭肌、半腱肌、半膜肌及皮下高信號，提示患者此部分肌肉水腫。③④未見明顯高信號，提示患者肌肉無明顯脂肪浸潤

診斷皮肌炎明確，給予激素沖擊治療及預防激素副作用治療。住院期間患者出現吞咽困難、皮疹增多、胸悶憋氣等癥狀，給予激素及對癥治療后改善。在激素減量過程中，患者四肢無力較前加重，給予激素加量及甲氨蝶呤治療，患者四肢無力感減輕。再次激素減量時，患者再次出現吞咽、咀嚼無力，考慮患者可能存在激素依賴，給予免疫球蛋白治療，治療效果可，出院時可自行行走。17個月后患者因雙髖不適于我院復查，行雙側髖關節磁共振平掃示雙側股骨頭缺血壞死，右側臀部皮下軟組織異常信號，復查抗NXP2抗體為陰性。停用激素，繼續免疫抑制劑治療，現仍在進一步隨訪中。

圖3 右側肱二頭肌病理：①②HE可見多個肌束、肌纖維大小大致正常，部分肌纖維內可見空泡樣改變，大量變性、壞死肌纖維，部分炎性細胞浸潤吞噬壞死肌纖維，無肌纖維肌膜核增多、核內移，無束周萎縮肌纖維，部分肌束肌間質明顯增寬，血管周圍未見炎性細胞浸潤。③NADH兩型肌纖維分布大致正常。④MGT未見破碎紅纖維及鑲邊空泡。⑤CD3見個別肌纖維表達CD3。⑥MAC部分肌纖維肌膜MAC表達，部分壞死肌纖維明顯表達。⑦MHC-1部分肌纖維肌膜MHC-1明顯表達。⑧MX-1大量肌纖維肌膜核MX-1顯著表達。⑨MHC-2大量肌纖維肌膜核MHC-2顯著表達

2 討 論

抗NXP2抗體為一種肌炎特異性抗體(MSAs)，常見于皮肌炎(DM)。1997年，Oddis等人在與鈣質沉著相關的青少年皮肌炎病例中首次發現抗NXP2抗體[1]。皮肌炎一種罕見的自身免疫性疾病，抗NXP2抗體陽性的肌炎患者的發病率，成人為2%～17%，青少年為15%～20%[2]。發病誘因包括紫外線輻射、病毒感染、藥物治療和吸煙等。皮肌炎患者免疫激活的過程仍不完全清楚，有研究表明可能是由補體激活不當導致，認為皮肌炎中微血管沉積的膜攻擊復合物是由C1q與損傷內皮細胞直接結合觸發了經典補體通路引起的[3]。這種激活致使毛細血管破壞，導致缺血、微梗死、低灌注和血管周圍萎縮[4]。病理表現為血管周圍毛細血管內皮細胞的丟失和相關補體的沉積，主要發生在遠離中等大小血管、肌纖維、毛細血管和無血管的肌膜周圍[5]。

本例報道的患者在疾病發展過程中表現出典型的抗NXP2抗體陽性的皮肌炎，具有皮膚改變、肌肉無力、肌痛、吞咽困難、鈣質沉著，皮下水腫等典型改變[6]。典型皮膚表現包括Gottron丘疹、天青花疹和爪周毛細血管擴張[7]。肌無力常為進行性、近端、雙側和對稱性改變[1]。抗NXP2抗體的患者還可出現較為嚴重的肌痛及吞咽困難，臨床上約有89%的患者以肌痛為主訴就診[7]。在皮膚還可見小的淺表丘疹或結節，為鈣質在真皮、皮下組織的深層結節或肌筋膜面異常沉積[8]。皮下水腫是抗NXP2陽性皮肌炎的一個突出而獨特的特征，患病率約為35%[7，9]，通常出現在非常嚴重、疾病活動期的患者中及疾病的活躍期，此類型皮肌炎患者的疾病進展時間更短，約為2～8 w。抗NXP2抗體陽性患者腫瘤發病率為10%～35%[10]。

臨床工作中懷疑肌炎的患者應完善心肌酶譜，血清肌酶水平升高，包括肌酸激酶、乳酸脫氫酶、天冬氨酸轉氨酶、丙氨酸轉氨酶[11]。CK、D-二聚體和甘油三酯水平也可升高[9]。CK的增高，可反映疾病活動和急性肌肉疼痛[1]。肌電圖主要表現為肌源性損害，呈現波幅低、多相波增多表現[11]。肌肉MRI可以評估疾病的活動，并指導肌肉活檢，是肌炎的最佳診斷工具[1]。肌肉水腫反映肌肉炎癥，在STIR序列表現為高信號區域；脂肪浸潤是肌病慢性病程的表現，常在T1加權序列表現為高信號區域[11]。肌肉病理的特征性表現為肌纖維壞死、變性、再生和單核細胞浸潤，浸潤細胞由T細胞、B細胞和巨噬細胞組成[11]。現如今越來越多的肌炎患者被證實為肌炎特異性抗體陽性，肌炎自身抗體作為診斷和預后的生物標志物具有越來越多的用途，自身抗體的存在可以幫助將肌炎患者分為比傳統的PM和DM亞型更同源的組，可進一步預測疾病的并發癥和可能的治療反應，在臨床工作中發揮著較大的作用[12]。

在治療方面，糖皮質激素雖有各種不良反應，但仍作為一線治療。同時聯合免疫抑制劑可減少糖皮質激素的初始劑量、糖皮質激素逐漸減少期間的復發風險和糖皮質激素的不良反應。一項研究表明，約有一半的單用糖皮質激素治療的患者在糖皮質激素減量期間出現了復發，提示在臨床中減少糖皮質激素減量的時間應根據肌肉的疾病活動和其他臨床癥狀來決定[11]。復發時聯合應用免疫球蛋白及免疫抑制劑治療，可及時控制病情發展。

該例患者在發病初期表現出肌痛及肌無力、水腫及住院期間發生吞咽困難、心衰，考慮因肌壁周圍小動脈病變所致。該患者整個發病過程中的癥狀、體征及化驗檢查均符合抗NXP2抗體陽性皮肌炎的特點。患者在激素減量過程中反復出現病情加重，給予免疫球蛋白及免疫抑制劑治療后好轉。病情穩定后，給予規律口服激素及免疫抑制劑治療，17個月后復查抗NXP2抗體為陰性，雖復查肌電圖及肌肉MRI未恢復正常，但未再出現肌無力、肌痛等皮肌炎表現。提示臨床，患者病情反復及加重時，可聯合使用免疫球蛋白或免疫抑制劑治療。在肌炎特異性抗體陽性的患者治療過程中，如果患者病情穩定，可復查肌炎特異性抗體，逐漸減藥甚至停藥，避免長期口服激素及免疫抑制劑所導致的副作用。