蛛網膜顆粒在靜脈竇狹窄所致特發性高顱壓中的機制及研究進展

張 凱， 李夢雪， 梁文昭綜述， 邵延坤審校

特發性高顱壓(Idiopathic intracranial hypertension，IIH)是一種以持續顱內壓增高(Intracranial hypertension，ICP)為特征的疾病，常見癥狀包括頭痛、視力模糊、視力喪失和復視、搏動性耳鳴和眩暈等[1]。該病病因尚不明確，研究顯示30%-93%的IIH患者存在靜脈竇狹窄(Venous sinus stenosis，VSS)[2]，VSS引起的靜脈竇壓力增加與IIH密切相關[3～5]。VSS依據發病機制以及影像學表現的不同分為外源性狹窄和內源性狹窄[6]，其中外源性狹窄主要由鄰近腦實質外源性壓迫靜脈竇所致[7]，內源性狹窄的主要原因目前認為與蛛網膜顆粒(Arachnoid granulations，AGs)密切相關。AGs主要協助腦脊液的引流和再吸收，在維持腦脊液穩態和調節顱內壓方面起著重要作用[8～11]。AGs是蛛網膜突出物進入硬腦膜或靜脈竇而形成的顆粒狀凸出物，是人腦正常的解剖結構。AGs的核心與蛛網膜下腔直接接觸，使腦脊液從蛛網膜下腔直接流入AGs[12～14]，最終進入靜脈循環[15]。

1 AGs的組織結構、生理作用和在VSS所致的IIH發病機制等方面的研究進展

1.1 AGs的起源與發育 既往研究認為AGs是正常胎兒組織的殘余，也有研究認為AGs可能是胎兒時期蛛網膜細胞由于不明原因局部分化所致[16]。AGs的出現可追溯到胚胎時期的第26周，在靠近某些靜脈竇的入口處可出現一些平行于支靜脈的橢圓形凹陷[17]，可穿透硬腦膜纖維，到達靜脈竇的內皮下，稱為蛛網膜組織簇。蛛網膜細胞繼續快速增殖，35周時可形成許多大小不等突出到靜脈竇的絨毛狀突起，即蛛網膜絨毛[17]。隨后蛛網膜絨毛開始變大并呈分葉狀，其內部結構的復雜性也逐漸增加，直到發育的第39周，AGs開始出現[1]。此后，蛛網膜顆粒繼續發育，在18個月時AGs可完全發育，肉眼可見[18]，到4歲時就會形成明顯的結節[8，19](見圖1)。成熟的AGs可分為3個部分：蒂、體和頂[20，21]。有研究在大體病理中將AGs分為單株和分葉狀[22]，他們認為其可能與發育階段有關，單株顆粒處于發育早期，分葉狀顆粒處于發育后期。AGs也可以分為孤立型和聚集型[20]。聚集型小葉比較小，但數目較多，隨機分布在蛛網膜顆粒的表面。

圖1 蛛網膜顆粒發育過程

1.2 AGs的數量與大小對IIH的影響 不同人體中靜脈竇內蛛網膜顆粒的數目不同，基本在0-6顆的范圍內，不同性別之間無明顯差異[23，24]。隨著年齡的增長，AGs的數量是否會相應改變仍存在爭議。大多數研究表明，隨年齡增長，AGs的數量和檢出率均有所增加[25～28]。同時，AGs數目可能隨蛛網膜下腔壓力的升高而增加[29～33]。有研究顯示，在IIH患者中，AGs的數量越多，在IIH中出現的癥狀越少[34]。這可能與顱內壓升高，蛛網膜顆粒的數目代償性增多，腦脊液引流增加，從而降低顱內壓有關。并且，蛛網膜顆粒也可防止因顱內壓增加而導致靜脈竇塌陷以及增加靜脈竇順應性[35，36]，起到調節靜脈竇內壓力的作用。

AGs的大小是否會隨年齡發生變化仍存在爭議，尚需要更大樣本的研究。正常的AGs參與腦脊液的引流，并不會出現臨床癥狀。然而，當AGs過大，則會在靜脈竇內產生占位效應，導致靜脈竇狹窄，影響靜脈竇回流。一般認為直徑大于1cm或充盈硬腦膜靜脈竇腔導致局部擴張和充盈缺損[30，32，37，38]的AGs稱為巨大蛛網膜顆粒(Giant arachnoid granulations，GAGs)。GAGs多位于上矢狀竇背側和乙狀竇附近的橫竇[28]，是最常發生靜脈竇狹窄的地方[2]。大多數情況下，由于生長緩慢，GAGs通常是無癥狀的[37，39]。某些情況下，如當阻塞物大到足以填滿靜脈竇并使其擴張，導致竇部狹窄甚至梗阻時，可出現ICP相關的臨床表現，其中最常見的是頭痛[30，40]。一方面，內源性VSS不僅對靜脈流量產生影響[41]，還會降低蛛網膜下腔與靜脈竇之間的壓差。一般來說，當顱內壓高于靜脈竇壓力3-6 cmH2O時，腦脊液開始從蛛網膜下腔進入靜脈竇。因此，GAGs導致的靜脈竇壓力升高會影響腦脊液的正常回流[42]。另一方面，腦脊液回流障礙導致ICP，ICP進一步導致VSS，形成正反饋回路(見圖2)。因此，GAGs可能是IIH的啟動因素。然而，也有研究認為GAGs可能繼發于ICP，而非病因[43]。大量研究表明，AGs的大小會隨著顱內壓的升高而增大[29～33]，但目前尚無明確證據表明其是由ICP引起的。當顱內壓升高時，AGs的升高更像是機體的一種代償機制。然而，病理條件下顱內壓持續升高，AGs的大小是否過度增大阻塞靜脈竇，有待進一步研究。

圖2 AGs在VSS所致IHH中的相關機制

1.3 AGs的超微結構與腦脊液引流 自20世紀80年代起，隨著電子顯微鏡的快速發展，對AGs超微結構的研究有了一定的發現。利用這種技術結合光學顯微鏡和免疫組化方法，現階段認為，AGs可分為纖維囊、蛛網膜外細胞層、帽細胞簇及核心四層。蛛網膜顆粒的蒂部和體部均由纖維囊包裹。纖維囊的外層由靜脈內的血管內皮細胞構成[12]，內層由硬膜的成纖維細胞構成[20]。包被AGs的內皮細胞中，微胞囊泡和胞質空泡在腦脊液的主動轉運中起重要作用。大細胞外池[12]也存在于這一層，參與腦脊液的被動轉運[44]。纖維囊的里面是一層更密集的細胞，它們完全包裹AGs，與大腦表面的蛛網膜相連，被稱為蛛網膜外細胞層。其胞質中含有胞囊和大泡[12]，在腦脊液引流中起重要作用。在AGs的頂端，有4-5層蛛網膜細胞緊密堆積并增厚，稱為帽細胞簇[45]，在里面偶爾可發現螺紋或砂管體[12]。此區是腦脊液流出通路的重要部位[46]。AGs的核心是最內層的中央核，與顱內蛛網膜下腔相連，可見內皮管狀系統[27，47]，是腦脊液流入顆粒核心的通道網絡[13]。

1.4 AGs的影像學表現 臨床上觀察AGs的影像學技術主要有X線、CT和MRI等。在X線上，在鄰近的顱骨穹窿內表現為平滑的錐形、均勻的邊緣印痕，稱為蛛網膜印相[27]。在增強及非增強CT掃描中，AGs表現為圓形或不規則形狀的充盈缺損，全部或部分位于靜脈竇內，密度與腦脊液相同[47]。在MRI上，AGs表現為邊緣光滑的圓形軟組織陰影，在T1加權圖像上相對腦實質呈低信號或等信號[28]，在T2加權圖像上表現為高信號[25，28，48]，MRI增強掃描未見強化，質子密度加權像上信號多變，MRV上可見靜脈竇腔內充盈缺損[28]。但也有部分AGs在T1加權圖像上表現出腦脊液與腦灰質之間的信號強度[25]。相反，大多數GAGs在MRI呈T1高信號，T2低信號[32，49]，Flair序列高信號[49]。靜脈血管結構在許多GAGs中是常見的[32，36，37]，這些血管結構可能存在于GAGs的周圍或中心。GAGs內的皮質或硬腦膜靜脈的穿透，在增強的CT或MR上可視為局灶性線性增強，在未增強的MR上可表現為線性流空[37]。并且三維高分辨率MR序列比常規MR序列能更好地顯示血管信號空洞的存在[49]。觀察AGs時，需要鑒別肉芽腫與真皮樣、表皮樣、血管瘤和其他在T1和T2加權像上顯示類似腦脊液信號的病變。FLAIR是鑒別AGs與表皮樣瘤的良好MRI序列。在FLAIR上，大多AGs相對于腦脊液呈等信號，而表皮樣組織呈輕度至中高信號[25]。隨著成像技術的不斷發展，AGs的檢出率逐漸提高。AGs的檢測可能與掃描層的厚度，掃描的方法，設備的敏感性，靜脈竇增強程度以及經濟因素、有創性有關，因此高分辨率核磁共振成像是一種更好的檢測方法。

1.5 AGs腦脊液吸收與IIH 一般來說，AGs中參與腦脊液引流的途徑有兩種：通過胞間池或小管樣結構進行被動轉運和通過內皮細胞的微胞囊泡或細胞質空泡進行主動轉運。AGs中還有其他的微結構，包括囊泡樣結構、內皮細胞通道和膠原纖維包繞的孔隙結構[20，28]，也可對腦脊液進行吸收。此外，AGs中的一些細胞表達的特異的細胞骨架和連接蛋白，如參與縫隙連接、韌帶體、上皮特異性貼壁連接和緊密連接形成的蛋白[12，47，50]，可能在促進蛛網膜細胞調節腦脊液吸收方面發揮重要作用[49]。當AGs的各種微結構破壞后，腦脊液吸收受影響，可導致顱內壓增高，壓迫靜脈竇，繼而靜脈竇順應性降低，靜脈竇壁塌陷，進一步造成外源性VSS。AGs對腦脊液的吸收異?？捎啥喾N疾病導致，研究表明，蛛網膜下腔出血、腦膜炎或者吉蘭-巴雷綜合征等疾病，可由于血液中細胞過多、纖維化或者腦脊液中蛋白質過多堵塞AGs，導致AGs對腦脊液的吸收異常[8，10]。維生素A和類維生素也在AGs對腦脊液的吸收中發揮了作用，當維生素A缺乏時，會導致AGs細胞外基質增厚[8，10]以及腦脊液流動阻力增加[8]，引起顱內壓升高。在這些情況下，AGs并不是IIH的“啟動因子”，積極治療原發疾病是最好的選擇。

1.6 肥胖對AGs吸收腦脊液的影響 IIH多數發生在絕經前肥胖婦女中[51，52]。目前尚無相關研究表明肥胖及月經周期會影響AGs的大小和形狀，但肥胖可能會影響靜脈竇中AGs對腦脊液的吸收。肥胖引起的AGs結構和功能變化的具體機制尚不完全清楚，可能的推測包括：向心性肥胖會增加腹腔內壓力，從而增加胸膜壓力和心臟充盈壓力，阻礙顱內靜脈回流，導致顱內壓升高[53]，壓迫靜脈竇，繼發靜脈竇高壓，影響腦脊液的回流，加重ICP[54]。同時，肥胖患者由于多種因素易在靜脈竇AGs周圍形成微血栓，可能影響AGs對腦脊液的吸收，進一步造成顱內高壓[51，52]。近年來，脂肪組織逐漸被認為是一種神經內分泌組織，可釋放瘦素等化學信號，直接作用于脈絡膜叢或AGs，改變腦脊液的分泌和吸收[52]。肥胖患者的脂質和游離脂肪酸紊亂也可能影響AGs和腦脊液吸收[52]，進一步造成顱內壓升高。目前尚無研究發現孕產期與AGs之間的關系。

1.7 阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征在AGs吸收腦脊液中的影響 阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(Obstructive sleep apnea syndrome，OSA)是一種常見的情況，指睡眠期間會出現間歇性的部分和完全的氣流受限(即低呼吸和呼吸暫停)，并伴隨著低氧和交感覺醒[55]。相當多研究發現IIH的患者易合并OSA，然而具體的病理生理學機制尚不明確，其在AGs吸收腦脊液中可能的影響包括：睡眠暫停終止時胸內壓升高[56]，這也與向心性肥胖導致的顱內壓升高原理相似。OSA患者中脂肪沉積壓迫上呼吸道結構導致上呼吸道狹窄以及睡眠呼吸暫停，而這種頸部脂肪沉積還可能會導致頸靜脈受壓，從而增加頸靜脈阻力[55]，由于呼吸暫停導致的睡眠姿勢也可影響頸靜脈阻力[57～59]，由頸靜脈阻力增加以及胸腔內壓力增高而導致顱內靜脈壓升高，進一步促進顱內壓升高，壓迫靜脈竇，從而減少AGs對腦脊液的吸收[60]。目前暫無研究表明OSA對AGs的大小、數量以及微結構存在特殊影響。

1.8 AGs相關VSS致IIH的相關治療 IIH的治療包括藥物治療(如乙酰唑胺)和各種類型的手術(如視神經鞘開窗術、腦脊液分流術和靜脈竇支架植入術)，最終目的都是通過減少腦脊液來降低顱內壓[2]。而以蛛網膜顆粒為靶點的治療手段主要是針對內源性VSS所致IIH，如靜脈竇支架植入術。支架植入術的基本前提是通過緩解靜脈竇狹窄來降低靜脈竇壓力，達到降低顱內壓的目的。對于內源性VSS，靜脈竇支架可以通過增加AGs處的腦脊液引流來降低顱內壓[61]，進而恢復塌陷的竇腔，減少靜脈竇內的血流阻力，恢復通暢的靜脈流出道，并中斷這一惡性循環[2]，這種以蛛網膜顆粒為靶點的治療，主要是通過解決“啟動因子”來中斷后續的一系列反應，其不足之處在于支架后有復發風險[2，62]。而與視神經鞘開窗術和腦脊液分流術相比，靜脈竇支架直接影響靜脈竇血流動力學，對于伴有VSS的患者，它可以調節潛在原因，療效及預后更好[63]，這也支持VSS可能是IIH病因的觀點。

2 結論及展望

盡管IIH的病因尚不能完全明確，針對AGs的相關研究已經為IIH的可能發病機制提供了依據和線索。由AGs直徑過大形成GAGs進一步導致靜脈竇狹窄、梗阻可造成靜脈竇壓力增加，進一步形成IIH，引起內源性VSS。而由于多種因素導致的AGs超微結構損害造成腦脊液吸收障礙，造成顱內壓升高，壓迫靜脈竇，造成外源性VSS。然而AGs大小發生變化的影響因素尚需要進一步研究。內源性VSS導致的顱內壓升高可進一步壓迫靜脈竇致外源性VSS，AGs在這一惡性循環中的作用仍需要更多的體外研究，進一步指導AGs在VSS所致IIH方面提供新的預防及治療措施。