小劑量納美芬減輕瑞芬太尼所致患者術后的痛覺敏化

晏筱瑩 ，李世梅 ，江海霞

（1）昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院麻醉科，云南 昆明 650032;2）昆明市西山區(qū)人民醫(yī)院麻醉科，云南 昆明 650100）

瑞芬太尼是μ阿片受體激動劑，廣泛用于術中鎮(zhèn)痛。瑞芬太尼具有獨特的藥代動力學特性，起效快，通過非特異性脂酶代謝，不依賴肝腎功能，清除快，大劑量使用也不延長術后蘇醒時間[1]。但是，大劑量的瑞芬太尼可能導致術后痛覺敏化，患者疼痛感受閾值降低[2]，而痛覺敏化與術后急性疼痛和急性疼痛轉為慢性疼痛密切相關[3]。

納美芬是μ阿片受體拮抗劑。小劑量的納美芬可選擇性的減輕阿片類藥物的副作用，如中樞性的呼吸抑制，但不影響阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用[4]。目前，有動物研究發(fā)現(xiàn)納美芬可減輕大鼠阿片受體激活所致痛覺敏化[5]，也有臨床研究評估了不同劑量納美芬預防瑞芬太尼痛覺過敏的作用，但缺乏客觀的評價疼痛閾值的指標[6]。因此，筆者設計此臨床隨機對照試驗，采用觸覺測量套件評價患者切口周圍的機械痛閾值，研究靜脈持續(xù)輸注小劑量納美芬對高劑量瑞芬太尼所致患者術后痛覺敏化的影響。

1 資料與方法

1.1 病例資料

本研究為前瞻性隨機對照雙盲試驗，患者簽署相關知情同意書。選取2019 年7 月至2020 年3 月昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院擬在全身麻醉下行擇期甲狀腺部分切除手術，ASA Ⅰ-Ⅱ級，年齡18～65 歲的患者。排除標準：對所用麻醉藥物過敏，既往甲狀腺手術史，正在使用麻醉性鎮(zhèn)痛藥物，藥物或酒精依賴，神經(jīng)或精神疾病患者，嚴重的肝腎功能不全，懷孕，體重指數(shù)（BMI）大于30 kg/m2。符合納入標準的患者采用計算機隨機的方法按1∶1∶1 的比率隨機分為3 組：低劑量瑞芬太尼組（LR）+安慰劑，高劑量瑞芬太尼組（HR）+安慰劑和高劑量瑞芬太尼+低劑量納美芬組（HR+LN）。所有試驗調查者和患者均不知道試驗分組情況。

1.2 麻醉方法

由專門的麻醉護士配置研究需要的瑞芬太尼（20 μg/mL）和納美芬（2 μg/mL）藥液，安慰劑組僅配置生理鹽水但不加入納美芬，配置過程對調查者保密。由2 名固定的麻醉醫(yī)師按既定試驗方案實施麻醉。所有患者均不給予術前用藥，入室后進行標準心電監(jiān)測：心電圖，無創(chuàng)血壓，脈搏氧飽和度，腦電雙頻指數(shù)（bispectral index，BIS）和4 個成串刺激的肌松監(jiān)測。高劑量瑞芬太尼組（HR）以0.3 μg/（kg·min）的速度持續(xù)輸注瑞芬太尼，另一通路同步泵注生理鹽水；高劑量瑞芬太尼+低劑量納美芬組（HR+LN）以0.3 μg/（kg·min）的速度輸注瑞芬太尼，另一通路以0.1 μg/（kg·h）的速度泵注納美芬；低劑量瑞芬太尼組（LR）以0.1 μg/（kg·min）的速度輸注瑞芬太尼，另一通路同步泵注生理鹽水。麻醉誘導開始輸注試驗藥物直至縫皮結束，遮蓋輸注裝置對試驗調查者保密。

采用丙泊酚2.0 mg/kg，羅庫溴銨0.9 mg/kg進行全麻誘導，當BIS 指數(shù) ＜ 60，肌松檢測4 個成串刺激為0，采用直接喉鏡或視屏喉鏡經(jīng)口插入加強型氣管導管，女性采用7.0 氣管導管，男性采用7.5 氣管導管。麻醉維持采用七氟醚持續(xù)吸入，調節(jié)呼氣末七氟醚的濃度使BIS 指數(shù)維持于40-60。機械通氣控制呼吸，含50%氧氣的空氧混合新鮮氣體流量設為2 L/min，潮氣量為6～8 mL/kg，呼吸頻率10～12 次/min，維持呼氣末CO2為35～40 mmHg。當肌松檢測4 個成串刺激為1 時，間斷給予羅庫溴銨0.2 mg/kg。當平均動脈壓 ＜ 60 mmHg，靜脈給予麻黃堿12 mg。當心率 ＜ 50 次/min，靜脈給予阿托品0.5 mg。

縫皮結束，停止給予七氟醚、瑞芬太尼、納美芬或安慰劑，并靜脈給予托烷司瓊4 mg 預防術后惡心嘔吐。當肌松檢測4 個成串刺激提示肌松恢復大于90%時，給予新斯的明1 mg 拮抗殘余肌松。當患者自主呼吸潮氣量足夠，意識清醒能對言語指令做出正確反應時，拔除氣管導管，患者轉運至PACU。患者steward 蘇醒評分為6 分時，轉運至病房。

1.3 觀察指標

記錄患者的一般情況、麻醉時間、手術時間、瑞芬太尼和納美芬的用量。記錄誘導前，氣管插管前，氣管插管后即刻，切皮時，縫皮，拔管時的平均動脈壓和心率，血管活性藥物的使用。術后1 h，6 h，24 h 和48 h 由調查者采用NRS 評分評估術后疼痛，并記錄術后惡心，嘔吐，頭暈，嗜睡，呼吸抑制等不良反應。當術后疼痛評分超過4 分時，給予氟比洛酚酯50 mg 鎮(zhèn)痛，記錄需補救鎮(zhèn)痛患者例數(shù)。術前、術后24 h 和48 h，采用觸覺測量套件（Von frey filaments）在患者手術切口周圍區(qū)域和前臂測量患者對機械刺激痛的感覺閾值。

機械刺激痛感覺閾值的測量方法為，切口周圍的機械痛閾值在距離手術切口兩端2 cm 和切口中部下方2 cm 的地方進行測量，取三點測量的平均值。前臂在距離肘部正中3、6、9 cm 的地方進行測量，同樣取三點的平均值。觸覺測量套件由不同粗細的纖絲組成，纖絲克數(shù)對應不同的機械刺激強度。具體測量方法為：患者閉眼，調查者采用纖絲垂直刺激患者皮膚至纖絲彎曲，持續(xù)1.5s；選擇0.4～180 g 的纖絲，從0.4 g 纖絲開始，按升序刺激；當患者無反應或表示感覺為觸覺時，上調纖絲強度，當患者表示感覺為刺痛時，下調纖絲強度；采用上-下法[7]計算患者對機械刺激痛的感覺閾值。上-下法是測量機械刺激痛的感覺閾值的經(jīng)典方法，它計算的是50%的機械痛感覺閾值，其計算公式為50% threshold（g）=Xf+kd，Xf代表最后一次纖絲刺激對應克數(shù)，k 為最大似然比估計值，d 為相鄰刺激強度差值的對數(shù)值，計算出的數(shù)值約小，表示疼痛閾值越低。

此研究的主要結果是術后切口周圍的機械痛閾值，次要結果是前臂的機械痛閾值、圍術期血流動力學參數(shù)和血管活性藥物的使用、術后疼痛NRS 評分、補救鎮(zhèn)痛藥物的使用、和相關不良反應（包括惡心、嘔吐、頭暈、嗜睡、呼吸抑制等）。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 17.0 軟件行統(tǒng)計學分析。采用Shapiro-Wilk 實驗對每組數(shù)據(jù)進行正態(tài)性分析，正態(tài)分布計量資料用均數(shù)±標準差表示，采用單因素或重復測量方差分析，兩兩比較采用Bonferroni 檢驗；非正態(tài)分布計量資料用中位數(shù)（median，M）和四分位數(shù)間距（interquartile range，IQR）表示，采用非參數(shù)Kruskal-Wallis 檢驗，兩兩比較采用Mann-Whitney U 檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

符合納入標準93 例患者，有3 例拒絕，剩余90 例患者，隨機分為3 組，每組30 例。3 組患者的一般情況、手術時間、麻醉時間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）。瑞芬太尼的用量HR 組和HR+LN 組明顯多于LR 組（P＜ 0.001），雖然HR 組患者使用阿托品和麻黃堿的例數(shù)多于LR 組和HR+LN 組，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05），見表1。

表1 3 組患者一般情況的比較（）Tab.1 Comparison of general conditions among three groups of patients（）

表1 3 組患者一般情況的比較（）Tab.1 Comparison of general conditions among three groups of patients（）

與LR組比較，*P ＜ 0.05。

2.2 術前及術后24 h、48 h 切口機械痛閾值比較

如表2 所示，術前切口周圍的機械痛閾值3組沒有差別，LR 組：4.2（3.5～4.3）；HR 組：3.7（3.6～4.2）；HR+LN 組：4.2（3.6～4.2），P＞0.05。術后24 h，HR 組切口周圍的機械痛閾值3.5（3.3～3.7）明顯低于術前3.7（3.6～4.2），P=0.002，LR 組和HR+LN 組切口周圍的機械痛閾值與術前相比沒有差別，P＞ 0.05。術后24 h，切口周圍的機械痛閾值3 組間存在差異，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.035）；兩兩比較顯示HR 組切口周圍的機械痛閾值：3.5（3.3～3.7）明顯低于LR 組：3.7（3.3～4.2），P=0.022；也低于HR+LN 組：3.7（3.4～4.1），P=0.03。術后48 h，HR 組切口周圍的機械痛閾值：3.6（3.3～3.7）仍低于術前：3.7（3.6～4.2），P=0.017；LR 組和HR+LN 組切口周圍的機械痛閾值與術前相比沒有差別，P＞0.05。術后48 h，切口周圍的機械痛閾值3 組間存在差異，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.023），兩兩比較顯示HR 組切口周圍的機械痛閾值3.6（3.3～3.7）仍明顯低于LR 組：3.8（3.5～4.2），P=0.016；和HR+LN 組：3.8（3.5～4.1），P=0.02。以上結果提示，高劑量的瑞芬太尼引起切口周圍機械痛閾值下降，導致痛覺敏化，而持續(xù)輸注小劑量的納美芬可防止切口周圍機械痛閾值的下降，防止痛覺敏化。

2.3 術前及術后24 h、48 h 前臂機械痛閾值比較

如表2 所示，術前患者前臂機械痛閾值3 組沒有差別，LR 組：4.1（3.6～4.3）；HR 組：3.9（3.6～4.3）；HR+LN 組：4.1（3.6～4.2），P＞ 0.05。術后24 h，LR 組、HR 組和HR+LN 組的前臂機械痛閾值與術前相比均無差別，P＞ 0.05；且3 組間的機械痛閾值也沒有差別，LR 組：4.1（3.6～4.2）；HR 組：3.7（3.6～4.1）；HR+LN 組：4.1（3.6～4.1），P＞ 0.05。術 后48 h，LR 組、HR 組 和HR+LN 組的前臂機械痛閾值與術前相比均無差別，P＞ 0.05；且3 組間的機械痛閾值也沒有差別，LR 組：4.2（3.6～4.3）；HR 組：4.0（3.6～4.2）；HR+LN 組：4.1（3.6～4.2），P＞ 0.05。

表2 3 組患者機械痛閾值比較 M（IQR）Tab.2 Comparison of mechanical pain thresholds in three groups of patients M（IQR）

2.4 麻醉期間心率和血壓變化

心率和血壓的變化如表3 所示，重復測量方差分析顯示，麻醉期間3 組患者平均動脈壓存在差異，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.002）；各時間點單因素方差分析顯示，插管后即刻，LR 組的平均動脈壓明顯高于HR 組（P=0.029）和HR+LN 組（P=0.009），差異有統(tǒng)計學意義。切皮時，LR 組的平均動脈壓明顯高于HR 組（P=0.016）和HR+LN 組（P=0.042），差異有統(tǒng)計學意義。同樣的，重復測量方差分析顯示，麻醉期間3 組患者心率存在差異，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.003）；各時間點單因素方差分析顯示，插管后即刻LR組的心率明顯高于HR+LN 組（P=0.012），切皮時LR 組的心率明顯高于HR 組（P=0.041），差異有統(tǒng)計學意義。其余各時間點3 組患者的平均動脈壓和心率的差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）。

表3 麻醉過程中平均動脈壓和心率的變化（）Tab.3 Changes of mean arterial pressure and heart rate at different time points（）

表3 麻醉過程中平均動脈壓和心率的變化（）Tab.3 Changes of mean arterial pressure and heart rate at different time points（）

與LR組比較，*P ＜ 0.05；與HR+LN組比較，#P ＜ 0.05。

2.5 術后各時間點NRS 評分

3 組患者術后各時間點的NRS 評分如表4 所示，重復測量的方差分析顯示，3 組患者術后NRS 評分沒有差別（P=0.131）；但各時間點的單因素方差分析比較顯示，術后6 h HR 組患者的NRS 評分高于LR 組（P=0.01）和HR+LN 組（P=0.007），差異有統(tǒng)計學意義；術后24 h HR 組患者的NRS 評分也高于LR 組（P=0.038）和HR+LN組（P=0.02），差異有統(tǒng)計學意義。如表5 所示，術后1 h 內，3 組患者需補救鎮(zhèn)痛的患者例數(shù)差異無統(tǒng)計學意義，但術后6 h，HR 組需補救鎮(zhèn)痛的患者例數(shù)明顯多于LR 組和HR+LN 組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）。

表4 術后各時間點的NRS 評分（）Tab.4 NRS score at each time point after operation（）

表4 術后各時間點的NRS 評分（）Tab.4 NRS score at each time point after operation（）

與LR組比較，*P ＜ 0.05；與HR+LN組比較，#P ＜ 0.05。

表5 術后需補救鎮(zhèn)痛的患者[n（%）]Tab.5 Patient receiving rescue analgesics [n（%）]

2.6 術后不良反應

如表6 所示，3 組患者術后惡心、嘔吐、頭暈和嗜睡的發(fā)生例數(shù)組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05），3 組患者均無人發(fā)生呼吸抑制。

表6 術后不良反應[n（%）]Tab.6 Adverse reactions after operation [n（%）]

3 討論

本研究中，HR 組術后24 h、48 h 的切口周圍機械痛閾值與術前相比明顯下降，也明顯低于同時點LR 組的機械痛閾值，提示患者發(fā)生了痛覺敏化，這與既往研究一致[2,8]。而HR+LN 組切口周圍機械痛閾值與術前相比沒有下降，與同時點LR 組的機械痛閾值相比沒有差別，提示納美芬逆轉了高劑量瑞芬太尼導致的術后切口周圍機械痛閾值的下降，減輕了患者的痛覺敏化。既往研究提示，瑞芬太尼的效應室濃度高于2.7 ng/mL可導致術后痛覺敏化[2]，具體機制尚不明確，可能與NMDA 受體激活[9]，μ阿片受體激活導致TLR4（toll-like receptor 4）受體激活炎性因子釋放增多有關[5]，此研究沒有研究納美芬減輕痛覺敏化的具體機制，但納美芬是μ阿片受體的拮抗劑，動物研究提示納美芬可通過拮抗μ阿片受體，從而抑制下游TLR4 受體的激活，減少TNF-α 等炎性因子的釋放[5]。

既往關于術后痛覺敏化的研究，一般評估患者術后的NRS 評分和鎮(zhèn)痛藥物的使用量，沒有直接測量患者的疼痛感覺閾值[6,10]。NRS 評分法雖然簡單易行，但容易受到主觀因素影響，且NRS評分和鎮(zhèn)痛藥物的使用量增加可能與痛覺敏化相關，也可能與阿片類藥物的急性耐受相關。本研究采用的Von Frey 測試是一種經(jīng)典、無創(chuàng)的皮膚機械性感受閾值測量工具，可直接測量患者的機械痛閾值，能更客觀的評估術后患者的痛覺敏化情況[11]。同時筆者采用上-下法計算疼痛閾值，相比常用的極限法，測量結果更加精確。

此研究顯示，與HR 組患者術后切口周圍的機械痛閾值降低不同，3 組患者術后前臂的機械痛閾值并沒有明顯差別，這提示手術刺激和高劑量瑞芬太尼的使用對于術后痛覺敏化的發(fā)生可能有協(xié)同作用，此結果與既往研究一致[8]。HR 組患者術后6 h 和術后24 h 的NRS 評分高于LR 組和HR+LN 組，差異有統(tǒng)計學意義，且術后6 h 仍需補救鎮(zhèn)痛的患者例數(shù)明顯多于LR 組和HR+LN 組，提示高劑量的瑞芬太尼導致的痛覺敏化可使術后疼痛加重。

在本研究中，與低劑量瑞芬太尼相比，高劑量瑞芬太尼明顯減輕了插管和切皮時血流動力學反應，但不增加血管活性藥的使用，提示高劑量的瑞芬太尼可提供良好的鎮(zhèn)痛，滿足甲狀腺手術的需求。從術后不良反應來看，HR 組和HR+LN組相關不良反應的發(fā)生率并不多于LR 組，提示高劑量瑞芬太尼加小劑量納美芬并不增加術后阿片類藥物的相關不良反應。

本研究的局限在于：（1）評估患者的靜息痛，沒有評估活動痛，疼痛評估的時間點偏少；（2）評估術后急性疼痛，但沒有評估術后慢性疼痛的情況，而既往研究提示術后痛覺敏化與急性疼痛轉為慢性疼痛密切相關。因此，未來需要進一步研究納美芬對痛覺敏化相關慢性疼痛的影響；（3）Von Frey 測量法在臨床上的應用尚無統(tǒng)一測量標準，各研究結果的可比性較差，仍有待改善。

綜上所述，高劑量瑞芬太尼可減輕麻醉插管和切皮時的血流動力學反應，但也可導致術后痛覺敏化；小劑量納美芬能夠減輕高劑量瑞芬太尼誘發(fā)的術后痛覺敏化，且不增加術后NRS 評分和補救鎮(zhèn)痛藥物的使用。