ALT 升高、低病毒載量慢性乙型肝炎患者不確定期采用不同抗病毒治療方案的療效及安全性

武 媞 ，黃 康 ，趙智蓉 ，李海雯 ，李曉非 ，楊永銳

（1）大理大學公共衛生學院，云南 大理 671000;2）昆明市第三人民醫院肝病科，云南 昆明 650041）

根據我國最新發布的慢性乙型肝炎防治指南（2019 版）[1]，將HBV 感染分為4 期：免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期和再活動期。然而，在臨床實踐中慢性 HBV 感染者的病情復雜，約有30%～40%的患者不符合上述 4 期，處于不確定期[2]。不確定期患者，如不及時進行抗病毒治療，可能會因發生肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）或疾病進展而導致死亡[3]。

根據最新《擴大慢性乙型肝炎抗病毒治療對專家意見》[4]建議把未經抗病毒治療患者啟動抗病毒治療的 ALT 閾值確定為男性 30 U/L、女性19 U/L，以減少相關的肝臟炎癥、纖維化、肝硬化、HCC 及肝病相關死亡。本研究以此標準進行了一項真實世界的回顧性研究，觀察一線核苷酸類[nucleos（t）ide analogues，NAs]抗病毒藥物恩替卡韋（entecavir，ETV）、富馬酸替諾福韋酯（tenofovir disoproxil，TDF）及富馬酸丙酚替諾福韋（tenofovir alafenamide，TAF）對ALT 升高、低病毒載量的不確定期慢乙肝患者的療效及安全性差異。

1 資料與方法

1.1 研究對象

研究對象選自2019 年1 月至2022 年4 月在昆明市第三人民醫院門診就診的診斷為慢乙肝不確定期患者96 例。本研究方案經由昆明市第三人民醫院倫理委員會批準。

1.2 入組標準

（1）未抗病毒治療的不確定期慢乙肝患者，診斷符合我國 2019 年版的慢性乙型肝炎防治指南抗病毒適應癥[1]；（2）HBsAg 陽性，實時定量PCR 方法檢測出HBV DNA 介于100～2 000 IU/mL的患者；（3）ALT 持續高于治療閾值（男性 30 U/L、女性 19 U/L），且排除其他原因所致的患者；（4）治療依從性良好，定期門診復診。

1.3 排除標準

（1）合并甲、丙、丁、戊型肝炎病毒感染、其他肝臟疾病及其他可能引起慢性肝功異常的疾病；（2）排除曾使用干擾素，核苷（酸）類似物進行過抗病毒治療的患者；（3）排除肝硬化失代償期患者（4）排除同時合并HIV 患者；（5）排除有各系統腫瘤史的患者；（6）排除懷孕及哺乳期及備孕患者。

1.4 研究方法

入組96 例ALT 升高低病毒載量不確定期慢乙肝患者，根據使用藥物不同將患者分為3 組，分別為ETV 組、TDF 組和TAF 組，3 組患者均持續用藥48 周。分別在基線、12 周、24 周、48 周檢測（病毒學、生化學檢查）對患者進行評估，觀察主要指標為：CVR 率、HBV 生物標志物、腎小球濾過率（eGFR）、甲胎蛋白（AFP）等，次要指標：肝功能（TBIL、ALT 復常率、GGT）等。ETV 組患者采用（生產企業：湖南千金協力藥業有限公司，國藥準字H20140093）進行治療，用藥方法：空腹口服，0.5 mg 每日治療1 次。TDF 組患者采用（生產企業：安徽貝克生物制藥有限公司，國藥準字H20173303）進行治療，用藥方法：空腹口服，300 mg 每日治療1 次。TAF 組患者采用 TAF（生產企業：美國Patheon Inc，進口藥品注冊證號：H20180060）進行治療，用藥方法：隨食物服用，25 mg 每日治療1 次。乙肝病毒學檢測采用ROCHE 公司全自動AmpliPerp/cobas TaqMAn48系統檢測儀，試劑使用ROCHE 公司的配套試劑，線性檢測范圍為1×100～1.5×108IU/mL。HBV血清學標志物采用化學發光免疫分析法（美國羅氏）進行測定。臨床生化檢測使用日本奧林巴斯AU400 全自動生化儀，試劑選用日本和光谷丙轉氨酶測定試劑盒和谷草轉氨酶測定試劑盒。

1.5 統計學處理

利用SPSS27.0 統計軟件進行數據處理和分析。計量資料服從正態分布采用均數±標準差描述，組間比較采用重復測量方差分析；未服從正態分布采用M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗Kruskal-Wallis H 檢驗；計數資料以[n（%）]描述，組間比較采用卡方檢驗。水準α=0.05，P＜ 0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3 組患者的一般資料

根據納入和排除標準共選取ALT 升高、低病毒載量不確定期慢乙肝患者96 例，其中ETV 組33 例，TDF 組33 例，TAF 組30 例。3 組患者的性別、HBV DNA 載量、HBV 生物標志物、生化學指標（TBIL、ALB、GGT、CR、UA、AFP）等基線資料差異無統計學意義（P＞ 0.05），見表1。

表1 入組患者的基線臨床特征[/n（%）/ M（P25，P75）]Tab.1 Baseline clinical characteristics of enrolled patients [/n（%）/ M（P25，P75）]

表1 入組患者的基線臨床特征[/n（%）/ M（P25，P75）]Tab.1 Baseline clinical characteristics of enrolled patients [/n（%）/ M（P25，P75）]

2.2 3 組患者治療后的病毒學應答

經抗病毒治療48 周后，總CVR 率為96.88%（93/96），3 組的CVR 率為：ETV 組96.97%（32/33），TDF 組96.97%（32/33），TAF 組96.67%（29/30）（P=0.997）。根據HBeAg 是否陽性分層后，HBeAg 陽性組，48 周CVR 率為94.74%（36/38），HBeAg 陰性組，48 周CVR 率為98.28%（57/58），組間差異無統計學意義（P＞ 0.05），見表2。

表2 不同治療方案治療慢乙肝不確定期患者的病毒學載量情況[n（%）]Tab.2 Virological load of patients with chronic hepatitis B in uncertain stage treated with different treatment regimens[n（%）]

2.3 3 組患者治療前后HBV 生物標志物的對比

在48 周的治療期間，所有患者的血清HBsAg 均未完全消失。治療48 周時HBsAg 水平較基線平均下降情況：ETV 組中位數治療后較治療前下降2.03l gIU/mL（P=0.003），TDF 組中位數治療后較治療前下降2.73 gIU/mL（P=0.001），TAF 組中位數治療后較治療前下降2.69l gIU/m（P=0.001），在48 周治療中3 組HBsAg 滴度水平下降差異無統計學意義（P＞ 0.05），見表3。

表3 不同治療方案治療慢乙肝不確定期患者的血清HBsAg 滴度水平改變[M（P25，P75）]Tab.3 Changes of serum HBsAg titers in patients with chronic hepatitis B in uncertain stage treated with different treatment regimens [M（P25，P75）]

2.4 3 組患者治療前后生化學應答對比

2.4.1 3 組患者治療前后肝功能改變ETV 組在治療第48 周后TBIL 較基線出現明顯改善，中位數較基線下降了6.90 μmol/L（P=0.023），ALT 水平中位數較基線下降8.00U/L（P=0.141）復常率為60.61%（20/33）。TDF 組在第48 周GGT 中位數較基線下降5.00U/L（P=0.020），ALT 水平中位數較基線下降9.00 U/L（P=0.009），復常率為45.45%（15/33）。TAF 組ALT、TBIL、GGT、AFP 等生化學指標治療48 周后較治療前均有明顯改善，ALT中位數下降：4.00U/L，P=0.001，復常率為70.00%（21/30），見表4；TBIL：平均下降1.10 μmol/L，P=0.001；GGT：平均下降5.00 U/L，P=0.037，見表5。3 組各項肝功指標差異無統計學意義（P＞0.05）。

表4 不同治療方案治療慢乙肝不確定期患者的ALT 生化學應答比較[M（P25，P75）]Tab.4 Comparison of ALT biochemical responses in patients with chronic hepatitis B in uncertain stage treated with different treatment regimens [M（P25，P75）]

表5 不同治療方案治療慢乙肝不確定期患者的TBIL 生化學應答比較[M（P25，P75）]Tab.5 Comparison of TBIL biochemical responses in patients with chronic hepatitis B in uncertain stage treated with different treatment regimens [M（P25，P75）]

2.4.2 3 組患者治療前后腎功能改變3 組患者抗病毒治療48 周后，ETV 組eGFR 中位數較基線下降了3.40 mL/min/1.73m2，雖然出現波動但變化無統計學意義，TDF 組eGFR 中位數較基線下降了6.08 mL/min/1.73 m2（P=0.040），TAF 組在第48周時eGFR 中位數較基線升高14.70 mL/min/1.73 m2（P=0.032），見表6，eGFR 治療48 周時3組表現出統計學差異（P=0.037），進一步兩兩比較后TAF 組118.9（110.4，122.8）相較于ETV 組105.5（98.6，120.3）（P=0.013）以及TDF 組110.8（103.2，125.5）（P=0.047）均有顯著升高，見圖1、表7、表8。

表6 不同治療方案治療慢乙肝不確定期患者的GGT 生化學比較[M（P25，P75）]Tab.6 Comparison of GGT biochemical responses in patients with chronic hepatitis B in uncertain stage treated with different treatment regimens [M（P25，P75）]

表7 不同治療方案治療慢乙肝不確定期患者的eGFR 生化學比較[M（P25，P75）]Tab.7 Comparison of eGFR biochemical responses in patients with chronic hepatitis B in uncertain stage treated with different treatment regimens [M（P25，P75）]

表8 不同治療方案治療慢乙肝不確定期患者第48 周的eGFR 生化學比較[M（P25，P75）]Tab.8 Comparison of eGFR biochemistry responses in patients with chronic hepatitis B at the 48th week in uncertain stage treated with different treatment regimens [M（P25，P75）]

圖1 3 組藥物對eGFR 的改變Fig.1 Changes of eGFR in three groups of drugs

2.5 3 組患者治療前后AFP 水平對比

經抗病毒治療48 周后，TAF 組AFP 中位數水平較基線下降1.17 ng/mL（P=0.011），在治療第48 周時AFP 水平TAF 組2.32（1.51，3.09）相較于ETV 組3.10（2.55，3.71）和TDF 組3.47（2.23，4.71）差異有統計學意義（P=0.009），兩兩比較后TAF 組較ETV 組（P=0.008）和TDF 組（P=0.007）顯著下降見圖2、表9、表10。

表9 不同治療方案治療慢乙肝不確定期患者的AFP 水平比較[M（P25，P75）]Tab.9 Comparison of AFP biochemical responses in patients with chronic hepatitis B in uncertain stage treated with different treatment regimens [M（P25，P75）]

表10 不同治療方案治療慢乙肝不確定期患者第48 周的AFP 生化學比較[M（P25，P75）]Tab.10 Comparison of AFP biochemistry responses in patients with chronic hepatitis B at the 48th week in uncertain stage treated with different treatment regimens [M（P25，P75）]

圖2 3 組藥物對AFP 的改變Fig.2 Changes of AFP in three groups of drugs

3 討論

目前國內外對于慢性乙型肝炎抗病毒治療的適應癥已逐步放寬，但仍有相當數量的乙型肝炎患者因不符合現有標準而未能接受抗病毒治療，因而可能導致疾病進展[5]。臺灣的一項研究指出[6]，處于慢乙肝不確定期患者10 a 肝細胞癌累積發生率為2.7%。在一項美國的研究中[7]，共納入886 例不確定期慢乙肝患者在中位隨訪6.3 a 中有9%的患者發生肝硬化。目前抑制性抗病毒治療已被證明可降低肝臟相關并發癥的風險，并可阻止甚至逆轉疾病進展[8]。

本研究針對ALT 升高、低病毒載量不確定期慢乙肝患者在真實世界中進行抗病毒治療，觀察3 組使用不同抗病毒藥物的患者在基線、12 周、24 周、48 周病毒學、生化學變化。3 組患者抗病毒治療48 周后總CVR 率達到96.88%（93/96），ETV 組96.97%（32/33），TDF 組96.97%（32/33），TAF 組96.67%（29/30），組間無統計學差異（P=0.997）。抗病毒治療48 周后3 組HBsAg 水平較基線均有顯著下降（P＜ 0.05），但組間無統計學差異（P=0.348）。治療48 周后ALT 復常率TAF 組70.00%（21/30）優 于TDF 組45.45%（15/33）（P=0.049），TAF 組與ETV 組ALT 復常率差異無統計學意義。

安全性方面，已有大量的研究顯示TDF 與TAF 之間的病毒抑制率相似，但TAF 在CHB 患者的腎臟安全性有更大的優勢[9]。本研究中TAF組在治療48 周時eGFR 較基線升高14.84 ml/min/1.73 m2（P=0.032），腎功能明顯改善且優于ETV 組105.5（98.6，120.3）（P=0.013）以 及TDF組110.8（103.2，125.5）（P=0.047），該研究結果顯示TAF 能改善患者腎功能。

關于不確定期與HCC 風險的相關性的探索一直是關注的熱點。來自韓國的Choi 教授[10]團隊對24 156 例成人CHB 患者人群隊列的研究結果表明，與ETV 相比，TDF 與HCC 的風險顯著降低相關。另一項[11]納入11 項東亞觀察性研究包含42 939 例CHB 患者的Meta 分析顯示，接受TDF 治療發生HCC 的風險顯著低于接受ETV 治療的風險（P=0.03）。目前關于TAF 與ETV 或TDF 遠期發生肝細胞癌風險的研究較少。本研究顯示，相比ETV 組及TDF 組，TAF 組治療后48周AFP 下降更多，或許與肝臟炎癥減輕、新生肝細胞減少相關，或許也預示著未來發生HCC 風險降低。

既往研究證明慢乙肝不確定期患者遠期危害顯著[12]，本研究結果顯示予以TAF 治療患者AFP 水平下降更快，eGFR 水平改善更明顯，TAF 組ALT 復常率也優于TDF 組，在 48 周治療中3 組藥物均可持續抑制病毒復制，改善生化指標，并具有良好的耐受性，對ALT 升高、低病毒載量慢乙肝不確定期患者進行抗病毒治療能減輕肝細胞炎癥壞死及肝臟纖維組織增生，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC 和其他并發癥的發生。

本研究存在一定局限性，做為回顧性研究，該研究入組患者例數不多，研究結果可能存在一定的偏差。下一步加大樣本例數，繼續深入研究。