肝豆靈聯合多巴絲肼治療濕熱內蘊型肝豆狀核變性伴震顫的臨床觀察*

彭建成，李 俊

(1.安徽中醫藥大學，安徽 合肥 230038；2.安徽中醫藥大學第一附屬醫院，安徽 合肥 230031)

肝豆狀核變性(hepatolenticular degeneration，HLD)是一種常染色體ATP7B基因突變而導致的先天性銅代謝障礙疾病[1]。該病因銅排泄障礙，大量游離的銅在體內異常沉積，導致肝臟、腦等臟器損傷[2]，從而產生靜止性、意向性、姿勢性震顫、肢體舞蹈樣動作、手足徐動樣動作等錐體外系癥狀。臨床上首見于肌張力障礙、帕金森綜合征為主要癥狀發病多在20歲以前，20歲以上者多以震顫癥狀為主。濕熱內蘊是WD震顫發病證型的主要之一，患者多因濕熱內蘊，熱極生風，筋脈失養所致。多巴絲肼是臨床上治療震顫的最主要、常用藥物之一。該藥可選擇性地抑制腦外組織及血-腦屏障對左旋多巴的脫羧作用，使紋狀體和下丘腦形成多巴胺，從而起到抗震顫的作用。肝豆靈是由安徽中醫藥大學第一附屬醫院(安徽省中醫院)腦病研究中心根據中醫理法方藥所研制的治療濕熱內蘊型WD的院內制劑，具有清熱解毒祛濕、疏肝利膽、通腑利尿排銅的功效。本文旨在采用肝豆靈聯合多巴絲肼治療30例WD伴震顫患者，并觀察其臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本項研究病例全部選取于2020年10月—2022年3月就診于安徽中醫藥大學第一附屬醫院的WD伴震顫的患者30例；按隨機數字表法分為對照組和治療組。對照組15例，男7例女8例；年齡20～50歲，平均(27.56±7.92)歲；病程1個月～36個月，平均病程(25.78±6.80)月。治療組15例中，男8例女7例；年齡20～50歲，平均(27.04±7.63)歲；病程1個月～36個月，平均病程(25.21±6.45)月。2組患者的基線資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。所有納入患者都按照要求完成治療，無脫落病例。本項研究符合《赫爾辛基宣言》倫理要求。

1.2 納入標準 (1)年齡20-50歲。(2)按西醫診斷標準[3]診斷為WD。(3)診斷中醫證候為濕熱內蘊型[4]。(4)查體后確診有震顫。(5)近1個月內未使用治療震顫的藥物，例如金剛烷胺。(6)患者或監護人知曉并愿意簽署知情同意書。

1.3 排除標準 (1)存在精神異常者。(2)妊娠期婦女。(3)對本研究所用藥物過敏者。(4)嚴重肝腎功能損害的患者(化驗指標超過3倍以上者)。

1.4 治療方法

1.4.1 對照組 對照組口服多巴絲肼(上海羅氏制藥有限公司生產；批準文號：國藥準字H10930198；藥品規格：0.25/g片)，每次1片，每日1次。可根據患者病情增加藥量，但不超過0.75 g/d，治療4周。

1.4.2 治療組 在對照組的基礎上口服肝豆靈片(規格：0.3 g/片，安徽省中醫院院內制劑，批號：20160110)，每次3～6片，每日3次，治療4周。

1.5 觀察指標 (1)在患者治療療程開始前后1 d，完成統一Wilson分級量表(UWDRS)、中醫證候積分。(2)不良反應。安全性指標：在治療期間對患者進組前1 d、治療后第2周、治療后第4周復查血常規、肝腎功能，對于出現的白細胞減少、胃腸反應、皮膚瘙癢、味覺障礙、心律失常等相關不良反應如實記錄并積極處理，使患者獲益。

1.6 療效標準 分別于治療前及治療后采用統一Wilson分級量表(UWDRS)評估患者震顫癥狀，并以此評估臨床療效。顯效：治療后統一Wilson分級量表(UWDRS)評分較治療前下降大于50%；有效：治療后統一Wilson分級量表(UWDRS)評分較治療前下降20%～50%；無效：治療后統一Wilson分級量表(UWDRS)評分較治療前下降小于20%。

2 結果

2.1 2組治療前后UWDRS量表評分的比較 結果顯示：與治療前比較，2組量表積分均下降明顯(P<0.05)；治療后組間比較，治療組量表積分較對照組降低更明顯(P<0.01)。見表1。

表1 2組治療前后UWDRS量表評分比較

2.2 2組患者治療后臨床療效比較 對照組顯效4例，有效6例，無效5例，總有效率66.67%，治療組顯效8例，有效5例，無效2例，總有效率86.67%。治療組臨床療效優于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組臨床療效表比較

2.3 2組治療前后中醫證候積分 與治療前比較，2組量表積分均下降明顯(P<0.05)；治療后組間比較，治療組量表積分較對照組降低更明顯(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后中醫證候積分變化比較

2.4 2組不良反應比較 治療過程中對照組和治療組不良反應的總發生率分別為6.66%、13.33%，但2組差異無統計學意義(P>0.05)。不良反應均在對癥治療后緩解。

3 討論

震顫是腦型WD最常見的癥狀之一，在診斷時有高達55%的神經性WD有震顫癥狀，前期常始見于上肢，逐漸發展至全身，多表現為靜息性震顫、姿勢性震顫和動作性震顫[5]，和伴有運動時的意向性震顫。如果不緩解患者震顫的癥狀，隨著病程逐漸進展，震顫越發嚴重，對患者的身心、日常生活和工作造成非常巨大的困擾。醫學界對WD導致震顫的原因尚有爭論，主流觀點為游離銅廣泛沉積在紋狀體和丘腦。其中紋狀體神經元和底丘腦核均活性增強，抑制了基底節區的連接環路，從而抑制了皮質區的運動神經元導致震顫。WD病由西醫學在20世紀早葉提出，因此中醫學中無WD的病名。WD患者臨床癥狀各異，常表現為肢體震顫搖動、肌肉強直、動作扭曲、腹部脹大等，可將其歸于“顫病”“痙病“振掉”“臌脹”等范疇[6]。WD震顫患者多表現為肢體抖動，筋脈攣急，持物不穩，因此可歸屬為中醫的“顫病”。中醫學認為肝風內動，筋脈失于濡養是WD發病的基本原因，多由于肝腎虧損，精氣外溢，銅毒積聚全身，無法排出體外，日久損傷脾氣，致脾失健運，濕濁內生，滋生濕熱，邪熱耗傷津液日久，引動肝風，“肝主身之筋膜”，為風之木臟，擾動筋脈不寧，失于濡養，故肢體及頭頸震顫搖動，甚至四肢拘急，生活難以自理。本病為銅代謝障礙的遺傳病，因此該病病因為先天稟賦不足，后天銅毒內蘊。病機為痰、瘀、濕、火、風之邪壅阻經絡，氣血胃，津液水谷失于輸布導致濕濁內生，濕濁蘊久而化熱生風并易累及肝脾，肝氣不通，日久生濕生熱，進一步加重肝腎虧虛，肝陽上亢而化風[7]。病程中腦和五臟功能皆有失調。濕熱之邪在本病中較為常見，對于此證型WD患者治療原則宜清熱解毒祛濕、疏肝利膽、通腑利尿排銅。

對于WD伴震顫患者臨床醫生常選用的藥物有抗膽堿能、金剛烷胺、DR激動劑和擬多巴胺類等，具體藥物的選擇和使用多根據臨床醫生的經驗判斷，目前并無統一治療意見。面對WD伴震顫患者，本院腦病中心多選擇使用多巴絲肼。多巴絲肼是由左旋多巴和芐絲肼按照4∶1比例調制的一種復方藥，對于改善WD患者震顫具有良好效果，但長期使用會導致患者出現心血管不良反應、精神障礙、胃腸道反應以及不自主運動[8]，遠期效果不佳。我國中醫藥治療顫震方面歷史悠久，研究表明中藥可緩解西藥治療過程中出現的并發癥，減輕患者痛苦，并延長疾病進展的作用。肝豆靈由安徽省中醫院腦病中心研制出中藥制劑，該藥具有依從性好、副作用小、療效確切、可長期服藥等優點。肝豆靈組方以清熱解毒祛濕、疏肝利膽、通腑利尿排銅為原則，主治濕熱內蘊證型WD。主要由莪術、郁金、大黃、姜黃、丹參、黃連、雞血藤等組成，方中郁金芳香疏肝、解郁化濁、清心涼血；姜黃活血行氣；黃連清利濕熱；莪術活血行氣；丹參、雞血藤活血調經，舒筋活絡；大黃清熱利濕、化瘀通經；諸藥并用，共奏其效。現已有大量研究證實肝豆靈在治療濕熱內蘊型WD上療效良好，且副作用低，已大量運用于臨床，并根據患者合并其他癥狀隨證加減，以便達到更好的治療效果。何望生等[9]研究發現，肝豆靈能夠降低WD患者血清酶學及膽紅素指標，具有顯著的抗纖維化作用，延緩甚至逆轉肝纖維化的進展，從而起到改善WD患者震顫等神經癥狀。韓輝等[10]研究表明在常規排銅的基礎上，肝豆靈可發揮中醫藥的特色，改善WD患者神經功能癥狀，提高治療效率。

統一Wilson分級量表(UWDRS)是由Leinweber等[11]編寫設計并首個運用于Wilson病臨床癥狀全面評估的半定量量表。統一Wilson分級量表主要由3個部分構成：第一部分：對病人的神經系統功能進行評估；第二部分：對病人的肝臟功能進行評估；第三部分：對病人精神癥狀進行評估。該量表3部分相關性較好，各條目之間具有一定的內部一致性，能夠較好的評定Wilson病的嚴重程度及藥物療效，而且具有較好的效度和信度[12]。本研究應用該量表能較準確可靠的反映WD患者震顫的變化情況和臨床療效。濕熱內蘊型中醫證候積分可以觀察患者具體癥狀和病情變化，現已大量運用在臨床一線。療效評價表顯示對照組和治療組的總有效率分別是66.67%和86.67%，且治療組優于對照組(P<0.05)。中醫證候積分評分在治療后都有降低(P<0.05)，并且治療組低于對照組(P<0.05)。本研究結果顯示說明肝豆靈聯合多巴絲肼治療濕熱內蘊型WD伴震顫患者療效顯著，且療效優于多巴絲肼單用，并且能夠有效改善濕熱內蘊型WD伴震顫患者的中醫癥狀。對照組和治療組的血常規、肝腎功能化驗指標在治療前后較前均無明顯改變，不良反應事件結果也說明肝豆靈聯合多巴絲肼的使用不會增加治療過程中不良反應事件的發生，用藥更安全。兩種藥物聯合使用的治療方案，即能增強緩解肢體震顫的療效，又能增加排銅保護神經的功效。

綜上所述，本研究證實肝豆靈聯合多巴絲肼治療濕熱內蘊型WD伴震顫患者的方案，與僅運用多巴絲肼治療相比較，具有更好緩解患者肢體震顫和改善中醫證候的臨床療效，并且更安全。但因本研究樣本人數較少，尚需更多樣本人數參與進來，以便更好推廣運用于臨床，服務于患者。