血清Nogo-A、MIP-1α、MIP-1β在高血壓腦出血患者中的表達及預后預測價值

曹 亮,崔旭波

陜西省銅川市人民醫(yī)院神經(jīng)外科,陜西銅川 727000

高血壓腦出血是常見的腦血管疾病，病死率高達40%～50%，而即便在幸存者中也有近75%的患者在1年內(nèi)會喪失獨立生活能力[1]。高血壓腦出血后往往伴隨血腦屏障的破壞，來自外周循環(huán)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的免疫細胞聚集被血腫相關(guān)的血液成分誘導和激活，隨后各種細胞因子、趨化因子、自由基和有毒化學物質(zhì)被分泌并參與宿主的防御反應。其中，炎癥反應在繼發(fā)性腦損傷的病理過程和神經(jīng)損傷的恢復中起著至關(guān)重要的作用。鑒于此，研究者們希望發(fā)現(xiàn)一些炎癥因子及神經(jīng)因子用以輔助高血壓腦出血的病情評估、療效監(jiān)測及預后預測。本研究旨在探討血清神經(jīng)軸突生長抑制因子A(Nogo-A)、巨噬細胞炎癥蛋白-1α(MIP-1α)、MIP-1β在高血壓腦出血患者中的水平及對預后的預測價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2016年3月至2021年12月本院收治的110例高血壓腦出血患者作為高血壓腦出血組。納入標準：(1)經(jīng)顱腦CT確診為高血壓腦出血；(2)首次發(fā)病，入院時間<24 h；(3)無其他重要臟器組織嚴重疾病；(4)臨床資料完整。排除標準：(1)腦梗死；(2)因外傷導致的腦出血；(3)腦部腫瘤；(4)處于感染活動期。高血壓腦出血組中男61例，女49例；年齡48～77歲，平均(68.52±6.27)歲；出血部位：基底節(jié)出血77例，下丘腦出血21例，其他12例；格拉斯哥昏迷量表(GCS)評分：13～15分(輕度)35例，9～<13分(中度)46例，3～<9分(重度)29例；血腫量：<30 mL 44例，30～50 mL 43例，>50 mL 23例；血腫破入腦室48例，未破入腦室62例。所有患者均接受隨訪，采用格拉斯哥預后評分評價90 d內(nèi)的預后：4～5分79例(預后良好組)，1～<4分31例(預后不良組)。

選擇本院同期收治的150例單純高血壓患者作為單純高血壓組。納入標準：(1)有明確的高血壓史；(2)無腦血管疾病史；(3)無其他重要臟器組織嚴重疾病。單純高血壓組中男85例，女65例；年齡43～79歲，平均(67.03±7.53)歲。選擇同期100例健康志愿者作為健康對照組。納入標準：(1)身體健康，無重大疾病；(2)無腦血管疾病病史。健康對照組中男57例，女43例；年齡53～76歲，平均(68.19±7.34)歲。3組年齡、性別等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準，且患者知情同意。

1.2方法 3組受檢者均抽取外周靜脈血4 mL，離心提取血清，凍存待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測血清Nogo-A、MIP-1α、MIP-1β水平，儀器為680型全自動酶標儀(美國BIO公司)，試劑盒均為德國羅氏公司產(chǎn)品。嚴格按試劑盒步驟進行操作。

2 結(jié) 果

2.13組血清Nogo-A、MIP-1α、MIP-1β水平比較 與單純高血壓組和健康對照組比較，高血壓腦出血組的血清Nogo-A、MIP-1α、MIP-1β水平明顯升高(P<0.05)。見表1。

表1 3組血清Nogo-A、MIP-1α、MIP-1β水平比較

2.2不同程度高血壓腦出血患者血清Nogo-A、MIP-1α、MIP-1β水平比較 與輕度組比較，中度組和重度組的血清Nogo-A、MIP-1α、MIP-1β水平明顯升高(P<0.05)。與中度組比較，重度組的血清MIP-1β水平明顯升高(P<0.05)，而兩組血清Nogo-A、MIP-1α水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 不同程度高血壓腦出血患者血清Nogo-A、MIP-1α、MIP-1β水平比較

2.3不同血腫量高血壓腦出血患者血清Nogo-A、MIP-1α、MIP-1β水平比較 與血腫量<30 mL組比較，30～50 mL組和>50 mL組的血清MIP-1α、MIP-1β水平明顯升高(P<0.05)，而30～50 mL組和>50 mL組之間血清MIP-1α、MIP-1β水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。各組血清Nogo-A水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 不同血腫量高血壓腦出血患者血清Nogo-A、MIP-1α、MIP-1β水平比較

2.4高血壓腦出血患者預后不良的單因素分析 與預后良好組比較，預后不良組的GCS評分13～15分比例、血腫破入腦室的比例明顯提高(P<0.05)，血清Nogo-A、MIP-1α、MIP-1β水平明顯升高(P<0.05)。見表4。

表4 高血壓腦出血患者預后不良的單因素分析[n(%)或

續(xù)表4 高血壓腦出血患者預后不良的單因素分析[n(%)或

2.5高血壓腦出血患者預后不良的Logistic多因素分析 以GCS評分、血腫破入腦室及血清Nogo-A、MIP-1α、MIP-1β為自變量，以預后為因變量(預后良好=0，預后不良=1)進行Logistic多因素分析，結(jié)果顯示：GCS評分、破入腦室及血清Nogo-A、MIP-1α、MIP-1β是高血壓腦出血患者預后不良的影響因素(P<0.05)。見表5。

表5 高血壓腦出血患者預后不良的Logistic多因素分析

2.6ROC曲線分析 將血清Nogo-A、MIP-1α、MIP-1β擬合成聯(lián)合指標，即Logit(P)=0.238+0.079×XNogo-A+0.114×XMIP-1α+0.024×XMIP-1β。發(fā)現(xiàn)血清Nogo-A、MIP-1α、MIP-1β的最佳截斷值為187.65、366.89、39.75 ng/L。以預后不良患者為陽性組，以預后良好患者為陰性組，Nogo-A、MIP-1α、MIP-1β聯(lián)合預測預后不良的靈敏度為86.69%，特異度為83.19%，曲線下面積(AUC)為0.858，明顯高于Nogo-A、MIP-1α、MIP-1β單獨檢測。見表6、圖1。

表6 血清Nogo-A、MIP-1α、MIP-1β對高血壓腦出血預后的預測效能

圖1 血清Nogo-A、MIP-1α、MIP-1β單獨檢測及聯(lián)合檢測對高血壓腦出血預后的ROC曲線

3 討 論

有研究表明，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)生理病理過程中，趨化因子扮演了重要角色[2]。腦出血后血腫內(nèi)多種成分可刺激小膠質(zhì)細胞激活，小膠質(zhì)細胞可產(chǎn)生趨化因子，并誘導中性粒細胞浸潤及白細胞聚集，破壞血腦屏障[3]。趨化因子具有定向細胞趨化作用,根據(jù)其配體結(jié)構(gòu)分為2個主要家族，即CC和CXC家族。MIP-1α和MIP-1β均屬于CC家族，二者之間具有緊密關(guān)系，有趨化單核巨噬細胞、中性粒細胞等作用。目前MIP-1α和MIP-1β對高血壓腦出血的意義尚不明確。

本研究結(jié)果顯示，與健康對照組相比，高血壓腦出血組的血清MIP-1α和MIP-1β水平明顯升高。馮毅等[4]研究亦表明，重癥高血壓腦出血患者的血清MIP-1α水平明顯高于健康人。趙營等[5]研究表明，即便在高血壓合并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者中，其血清MIP-1α水平亦顯著升高。本研究結(jié)果中，高血壓腦出血組的血清MIP-1α和MIP-1β水平明顯高于單純高血壓組，而單純高血壓組與健康對照組之間血清MIP-1α和MIP-1β無明顯差異。提示，在高血壓腦出血發(fā)病中，伴隨著血清MIP-1α和MIP-1β水平改變，而且這種改變對于高血壓腦出血的病情評估具有意義。與輕度組比較，中、重度組的血清MIP-1α和MIP-1β水平升高更明顯。與血腫量<30 mL組比較，>50 mL組的血清MIP-1α和MIP-1β水平升高更明顯。可見，高血壓腦出血患者的病情程度越重，血腫量越多，其血清MIP-1α和MIP-1β水平呈現(xiàn)出隨之升高的趨勢，對于判斷病情危重程度具有一定的指導價值。MIP-1α和MIP-1β可激發(fā)細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導通路，通過激活下游信號轉(zhuǎn)導通路，并趨化炎癥細胞、細胞脫顆粒、促進吞噬及調(diào)節(jié)炎癥因子合成，引發(fā)炎癥細胞浸潤，密切影響神經(jīng)損傷的恢復，故其水平高低可能對高血壓腦出血患者的預后有一定預見性。馮毅等[4]研究表明，血清MIP-1α可預測重癥高血壓腦出血患者的臨床結(jié)局。本研究結(jié)果與之相符，血清MIP-1α、MIP-1β是高血壓腦出血預后不良的影響因素。

血清Nogo-A是Nogo基因編碼的一種神經(jīng)突生長抑制因子，廣泛分布于少突膠質(zhì)細胞的胞體和突起內(nèi)及神經(jīng)元的細胞核中，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓磷脂中抑制神經(jīng)細胞生長最強的因子，具有抑制軸突增長和細胞增殖、防止神經(jīng)細胞修復等作用，與顱腦損傷密切相關(guān)[6]。在急性腦梗死中，病灶區(qū)內(nèi)的血清Nogo-A可通過結(jié)合其受體激活RhoA 信號通路，從而破壞生長錐的形態(tài)與穩(wěn)定性，抑制損傷后神經(jīng)重塑和修復[7]。損傷后神經(jīng)再生障礙與血清Nogo-A過度表達有關(guān)[8]。腦出血可導致神經(jīng)元損傷。劉廣化等[9]研究表明，高血壓腦出血患者的血清Nogo-A水平升高，本研究結(jié)果與之相符。可見血清Nogo-A水平異常升高同樣可出現(xiàn)在高血壓腦出血患者中，并且在高血壓腦出血發(fā)病的早期階段，病情越嚴重，血清Nogo-A水平升高越明顯，但與血腫量無關(guān)。李博等[10]研究亦表明，Nogo-A 與高血壓腦出血的病情嚴重程度有關(guān)。血清Nogo-A是高血壓腦出血預后不良的影響因素。但是血清Nogo-A、MIP-1α、MIP-1β單獨檢測，靈敏度、特異度較低，故本研究選取聯(lián)合檢測模式，以上3個因子聯(lián)合診斷靈敏度可高達86.69%，特異度為83.19%，AUC為0.858，有力佐證了三者聯(lián)合對高血壓腦出血具有一定的預測價值。

綜上所述，血清Nogo-A、MIP-1α、MIP-1β在高血壓腦出血的評估及預測預后方面具有潛在價值，三者聯(lián)合檢測對預測預后不良有較高的價值。