小腦髓細胞肉瘤1例并文獻復習*

馬子豪，沈元元，陶千山，董 毅

安徽醫科大學第二附屬醫院血液科，安徽合肥 230601

髓細胞肉瘤(MS)是一種少見的髓外實體瘤，是由白血病細胞和髓系前體細胞組成的局部腫瘤。MS的確切發病率尚不清楚，盡管它發生在約3%的白血病患者中。MS最常見的受累部位是骨、骨膜、軟組織、淋巴結和皮膚，中樞神經系統中MS的實質內受累是罕見的[1-3]。在此，本文報告1例患者在急性髓系白血病(AML)治療緩解后出現小腦實質MS侵犯，但沒有顱骨、腦膜或骨髓侵犯。

1 臨床資料

患者，男，25歲，2020年11月5日因全身多發腫塊伴破潰就診于安徽醫科大學第二附屬醫院血液科，完善骨髓穿刺等檢查診斷為AML(M4)，予以IA化療方案：第1～3天伊達比星(海正輝瑞制藥有限公司，生產批號：H20050144)10 mg/m2，第1～7天阿糖胞苷(海正輝瑞制藥有限公司，生產批號：H20054694)100 mg/m2首次誘導治療，復查骨髓穿刺，評估發現原發病部分緩解；2021年1月1日予以HA化療方案：第1～7天高三尖杉酯堿(哈藥集團三精制藥有限公司，生產批號：H23021690)2 mg/m2，第1～7天阿糖胞苷100 mg/m2再誘導治療后達到完全緩解,CBF-MYH11轉陰，后予以含中劑量阿糖胞苷(第1～3天高三尖杉酯堿4 mg、阿糖胞苷2 800 mg，其中阿糖胞苷每12小時1次)方案3次鞏固治療，期間行1次鞘內注射預防中樞神經系統白血病,腦脊液沒有發現白血病細胞浸潤。2021年10月16日患者因頭痛伴嘔吐4 d來院就診，期間伴有走路不穩，隨后行頭顱CT提示右側小腦半球混雜稍高密度影(圖1)，進一步行頭顱增強MRI顯示右側小腦半球異常信號，考慮顱內浸潤可能(圖2)，完善骨髓穿刺等檢查仍處于骨髓緩解狀態。2021年10月25日行超聲輔助下右枕開顱幕下深部病變切除術，術后病理結果提示小藍細胞單克隆性增生，彌漫分布，免疫組織化學染色顯示MPO(+)、CD3(-)、CD5(-)、CD20(-)、CD79α(-)、CyclinD1(-)、BcL-2(+)、Ki-67(90%，+)、CD117(+)、CD34(+)，結合患者病史，符合髓系白血病改變，考慮為小腦MS。2021年11月27日再次入住血液科治療，骨髓穿刺等檢查顯示骨髓原始細胞85%(圖3),骨髓免疫分析：原始細胞+幼稚細胞81%,CBF-MYH11定量為94.485%，染色體47,XY,inv(16)(p13q22)，+22.[10],考慮AML骨髓復發。予以CLAG化療方案化療：第1～5天克拉屈濱(浙江海正藥業股份有限公司，生產批號：H20052252)6 mg/m2、阿糖胞苷2 000 mg/m2，第0～5天粒細胞集落刺激因子(齊魯制藥有限公司，生產批號：S19990049)300 μg，并加用鞘內注射，后復查骨髓穿刺提示骨髓原始細胞2%，骨髓流式異常細胞1.1%,骨髓染色體46，XY[10],CBF-MYH11陰性，腦脊液未發現白血病細胞，小腦異常信號較前期明顯縮小(圖4)。考慮患者預后較差，目前已行單倍體異基因造血干細胞移植，患者在隨訪中。

圖1 頭顱CT檢查

圖2 頭顱增強MRI檢查

圖3 骨髓細胞學檢查(×100)

圖4 治療后頭顱MRI檢查

2 討 論

MS是一種罕見的未成熟髓系細胞的髓外腫瘤，可出現在多種骨髓外組織中。AML髓外累及相對罕見，但具有臨床意義，往往造成治療困難，并且一旦發生預示著預后不佳。MS可以在最初診斷時出現，但也可以在自然病程中的任何時候發生，甚至在多年完全緩解后在孤立性中樞神經系統復發。隨著化療方案的不斷改進和造血干細胞移植的廣泛開展，AML患者緩解期和無病生存期不斷延長，使得其有機會發生髓外復發，可能是近年來髓外腫瘤逐漸增多的主要原因。

關于MS的發病機制近年來也有許多的探討，目前認為白血病細胞產生的黏附分子、表皮生長因子、CD56在中樞神經系統白血病的發生中扮演著重要角色[4-6]。血管內皮生長因子水平升高被發現常見于AML并發中樞神經系統白血病的患者，其除了促進血管生成，還可以通過直接作用于內皮細胞來增加通透性，包括破壞血腦屏障從而使白血病細胞更容易侵犯中樞神經系統[4]。CD56又被稱為神經細胞黏附分子，被認為是中樞神經系統白血病發展的重要因素，AML患者如出現CD56陽性往往提示較高的髓外受累發生率[5]。白血病產生的大量的黏附分子被認為具有更強的黏附內皮細胞表面的能力，從而讓白血病細胞沿著血管通道的管壁移動，通過內皮遷移或內皮破壞穿過血管內皮細胞從而滲透到血管周圍空間和腦實質而侵犯中樞神經系統[6]。而M4、M5髓外復發相對常見的原因被認為與這2種分型的白血病會分泌高水平的整合蛋白有關,也有研究表明這些出現中樞神經系統侵犯的患者初診時往往有高乳酸脫氫酶血癥[7]。

MS的臨床表現不同，體征和癥狀取決于其特定的位置和大小。最常見的部位包括軟組織、骨、骨膜和淋巴結，許多部位已經被描述[8-9]。MS中樞累及極為罕見，是一種與腦膜白血病不同的實體。有研究描述其發病中位年齡為34.8歲，表現為頭痛、視力不佳、運動障礙等，小腦占10.1%[10]。MS的臨床特征分為4種：(1)原發性MS；(2)AML發病時并發的MS；(3)作為AML的孤立復發；(4)MS伴AML的骨髓復發。本例患者發展為小腦MS，無腦脊液或骨髓受累，是AML的孤立復發，約35%的顱內MS患者沒有腦脊液受累。由于AML并發MS發病率相對較低，未常規行CT或MRI檢查而導致早期診斷不足，而對于有頭痛等中樞神經系統癥狀的患者應先行影像學檢查，排除神經系統出血或感染，診斷往往需要手術病理檢查[9-10]。本例患者骨髓完全緩解期間曾行一次腰椎穿刺加鞘內注射但后來仍在完全緩解的情況下出現髓外復發。

關于治療MS的資料很少，其最佳治療方法尚不清楚。應根據患者特征、MS位置和細胞遺傳學特征進行個體化管理。MS的處理包括手術腫塊切除、化療和放療。接受手術的患者可以有一定程度的改善，手術切除的范圍與病死率無關[11]。局限于一個或幾個部位的MS通常采用局部治療，如放療，盡管MS對放療非常敏感，但大多數患者在3個月內死亡，75%～90%的孤立性患者會發展為髓內AML，潛伏期為4～12個月。因此，孤立性MS患者也可接受系統性抗白血病治療，即使骨髓沒有顯示任何白血病浸潤，也可以顯著減少原發性MS轉化為急性髓細胞白血病，延長總生存期[12-13]。本研究中該例患者為AML的小腦部位孤立復發，接受含大劑量阿糖胞苷的方案進行全身治療，可能是較好的選擇，緩解后應盡早行異基因造血干細胞移植[14]。MS患者中都觀察到BCL-2的高表達，這些結果可以支持對MS患者使用BCL-2抑制劑[15]。

MS是罕見疾病，表現形式多種多樣，有可疑癥狀、體征應及早行相關檢查，組織病理檢查是診斷的主要依據，需注意與淋巴瘤等相鑒別，目前的機制及預后指標尚不清楚[16-17]，沒有統一的治療方案，含大劑量阿糖胞苷的方案進行全身治療是目前較好的選擇，并應及早進行異基因造血干細胞移植[18-19]。