合成化學課程教學設計探索
——以“碳負離子和碳正離子促進的碳鏈構建”為例*

郭 濤，胡樂乾，李亞馨，謝文磊

(河南工業(yè)大學化學化工學院，河南 鄭州 450001)

合成化學是高等學校應用化學和化學專業(yè)的重要核心專業(yè)課之一，通常在無機化學、有機化學等基礎課結束之后開設。目的首先在于鞏固所學習的有機反應、合成理論及策略等專業(yè)知識，從合成應用的角度再重溫有機化學中所學習過的重要有機反應。其次合成化學課程也是學生進一步深造的重要基礎課程，其與實際生產(chǎn)及應用緊密相關，主要任務是合成新的化合物和改進現(xiàn)在的合成方法與技術。通過對合成化學課程的學習，使學生學習和掌握專業(yè)知識，提高學生的應用實踐能力、分析和解決問題的能力，為日后從事科學研究、技術設計和生產(chǎn)管理奠定理論基礎[1]。

1 合成化學教學存在的問題

筆者所在的高校在大三開設了合成化學課程，該課程內(nèi)容龐雜，涉及繁多的有機化學反應類型且之間缺少邏輯關系，容易混淆，學生學起來枯燥難記[2]。

此外，合成化學是近代化學快速發(fā)展的新興分支方向，沒有標準統(tǒng)一的大綱和教材，如何選取知識設計傳授，如何將內(nèi)容條理化、系統(tǒng)化，緊跟時代學科前沿，激發(fā)學生學習興趣在保證課堂高效的同時使部分有潛力的同學得到更好的提升，是改革這門課程的關鍵[3-4]。因此筆者結合課程特點，參考學科前沿及國內(nèi)外教材，對合成化學教學進行了以下研究和探索。

碳碳(C-C)鍵的構建在有機化學中非常重要，是合成化學的核心，是形成地球所有生命體的先決條件，通過碳原子組裝成鍵，才能制造出復雜分子如生命分子。在歷史上，諾貝爾化學獎多次授予在碳碳合成方面的工作，如1912年的格式反應(Grignard Reaction)、1950年狄爾斯-阿爾德反應(Diels-Alder Reaction)、2005年烯烴復分解反應(Olefin Metathesis)、2010年交叉偶聯(lián)反應(Cross-Coupling Reaction)，這些足以折射出碳鏈構建的重要性。碳鏈構建的形式主要包括碳鏈的增長、縮短以及成環(huán)和開環(huán)反應，其中大多涉及到了碳負離子[5]和碳正離子[6]過渡態(tài)。

2 合成化學的教學設計

針對合成化學教學中存在的問題，為了更好提升教學效果，教師在教學當中不斷摸索，總結經(jīng)驗，分別以碳負離子和碳正離子為核心系統(tǒng)化介紹這兩種離子在碳鏈構建中的反應及其特點，主要包括以下內(nèi)容：

2.1 碳負離子

首先介紹定義及其分類，當碳原子上連有某些吸電子取代基(如羰基、酯基、氰基等)，碳原子上所連的氫原子會具有一點的酸性，易于被堿奪取質(zhì)子而形成碳負離子，其為帶一個負電荷的四面體構型。吸電子基團的作用主要有兩個：(1)使α-H易以H+形式離去；(2)使生成的負電荷穩(wěn)定。在碳鏈構建中遇見的碳負離子多為活潑亞甲基化合物所形成的碳負離子，如圖1所示，數(shù)字代表對應左邊化合物活潑亞甲基的pKa(pKa值越小代表越強的酸，同濃度下離解能力越強，用較弱的堿處理即可失去氫離子)。對于單官能團化合物如酮、腈、酯等，它們的α-H酸性均較弱，需要用更強的堿(如NaNH2、NaH、Ph3CNa(三苯甲烷鈉)、LDA(二異丙基氨基鋰))才能夠?qū)崿F(xiàn)碳負離子的生成。

圖1 代表性活潑亞甲基化合物及其pKa

其次，依據(jù)不同的反應底物介紹碳負離子的反應情況。碳負離子的反應主要包括取代和加成反應兩類，反應底物包括鹵代烴、環(huán)氧化物、不飽和化合物、酰氯、醛酮等。

2.1.1 和鹵代烴發(fā)生烴基化反應

鹵代烴種類包括：1級(RX)、2級(R1R2CHX)、3級(R1R2R3CX)、烯丙型(RCH=CHCH2X)、芐基型(ArCH2X)、乙烯基型(RCH=CHX)、芳基型(ArX)等。其中烯丙型和芐基型和碳負離子反應最快，其次是1級和2級鹵代烴，3級鹵代烴位阻大，易與碳負離子發(fā)生消除反應生成烯烴。乙烯基型和芳基型鹵代烴，鹵素與雙鍵共軛，離去能力大大降低，不能與碳負離子發(fā)生取代反應。此外對于鹵代烴的反應活性從碘到溴到氯依次降低。

如圖2所示，丙二酸二乙酯有兩個活潑氫，可以在堿性條件形成兩次碳負離子，可以依次與鹵代烴反應引入不同的烴基，在引入烴基的時候要注意先大基團后小基團規(guī)則，隨后繼續(xù)水解如果羧基的α位置連有吸電子基(如羰基、酯基、硝基等)可加熱脫除羧基。此方法還可應用于二鹵代物進行兩次烴化，形成脂環(huán)，是制備C4～C8脂環(huán)的重要方法。

圖2 碳負離子的烴基化反應

圖3 碳負離子的?；磻?/p>

圖4 碳負離子和環(huán)氧化物反應

圖5 碳負離子和醛酮加成反應

2.1.2 和酰氯發(fā)生酰基化反應

活潑亞甲基形成的碳負離子可與?；噭┻M行?；磻?，制備1，3-二酮或β-酮酸酯類化合物，反應過程類似于烴基化反應。

2.1.3 和環(huán)氧化物發(fā)生反應

碳負離子和環(huán)氧化物的反應具有區(qū)域選擇性，通常是進攻三元環(huán)上位阻較小的碳原子，生成多兩個碳的醇。

2.1.4 和醛酮發(fā)生加成反應

碳負離子可以進攻醛酮的羰基碳，生成醇，如果醇還有β-H原子，可以進一步加熱脫水生成不飽和化合物。

2.1.5 和不飽和化合物發(fā)生邁克爾加成反應(Michael addition reaction)

碳負離子對α，β-不飽化合物發(fā)生的β位碳原子的1，4-加成反應，稱為邁克爾加成反應，可在活潑亞甲基上引進三個C的側(cè)鏈，合成1，5-雙官能團化合物。需要注意的是當為不飽和酮且酮的位阻較大時，烷基鋰或者格式試劑作為進攻試劑傾向于發(fā)生1，2-加成。常見的Michael受體如圖6所示：

圖6 碳負離子邁克爾加成反應

圖7 不對稱酮反應情況

對于不對稱酮發(fā)生反應區(qū)域選擇性的問題，如何實現(xiàn)不對稱酮在不同α位置發(fā)生上述反應在合成化學中尤為重要，通?？梢苑謩e采取烯醇和烯胺歷程實現(xiàn)。不對稱酮在堿性下，取代基較多的α-氫容易失去，生成烯醇式較為穩(wěn)定，熱力學控制產(chǎn)物，隨后發(fā)生碳負離子的反應也主要是在取代基較多的羰基α-碳上；烯胺是Michael反應常用的另一類C-給予體，不對稱酮形成烯胺時，由于空間位阻效應優(yōu)先生成取代基少的烯胺，所以進行Michael加成反應主要反應在取代基較少的羰基α-碳上，生成產(chǎn)物與烯醇的區(qū)域選擇性剛好相反。通過這兩種方法互補可以實現(xiàn)不對稱酮不同α位的反應。

2.2 碳正離子

碳正離子是合成反應中活潑的中間體，自身帶一個正電荷，在外層有6個電子，采取sp2雜化方式，形成3個σ鍵，具有平面三角形構型。根據(jù)帶正電荷的碳原子成鍵方式的不同，可將碳正離子分類為一級(1°)碳正離子、二級(2°)碳正離子、三級(3°)碳正離子、芐基型/烯丙型碳正離子、乙烯型和芳基型碳正離子。其中芐基型和烯丙型碳正離子較穩(wěn)定，其它碳正離子的穩(wěn)定性是3°>2°>1°，乙烯型和芳基型碳正離子最不穩(wěn)定。在合成反應中需要注意的是，一旦出現(xiàn)碳正離子中間體，就會發(fā)生重排趨向生成更加穩(wěn)定的碳正離子。這樣的結果一方面可以促進我們合成化合物的多樣性，另一方面也增大了合成設計化合物的難度。在這里我們以烷基化反應和重排反應舉例碳正離子在碳鏈構建中的應用。

(1)傅克烷基化反應

在基礎有機化學我們已經(jīng)學習了這個反應，可以使用的烷基化試劑是鹵代烴、醇和烯烴，但是如果碳鏈超過3個，生成的親電試劑碳正離子中間體就會首先發(fā)生重排，如圖8所示，1-氯丙烷首先在AlCl3作用下形成1°碳正離子，隨后發(fā)生鄰位的氫遷移轉(zhuǎn)變?yōu)檩^為穩(wěn)定的2°碳正離子，再發(fā)生苯的親電取代反應得到最終產(chǎn)物異丙苯而不是正丙苯。

圖8 碳正離子歷程的傅克烷基化反應

(2)頻哪醇重排

鄰二叔醇又叫頻哪醇，在酸存在下，頻哪醇脫水不是生成預期的烯烴產(chǎn)物，而是生成叔烷基酮，該反應稱為頻哪醇重排。重排的動力是新形成的碳正離子更為穩(wěn)定。如圖9所示，羥基首先質(zhì)子化以水的形式離去生成3°碳正離子，經(jīng)過了鄰位碳的甲基遷移后反而形成了2°碳正離子，按照道理這是行不通，因為3°碳正離子穩(wěn)定性要高于2°碳正離子，但是由于2°碳正離子存在一個更加穩(wěn)定的共振式(原子外圍全部是8電子)所以重排能夠順利進行，最后再脫去質(zhì)子得到叔烷基酮。

圖9 碳正離子歷程的頻哪醇重排反應

在這個重排反應里面，有兩個關鍵點需要把握好：(1)哪個羥基先結合質(zhì)子離去；(2)鄰位碳上的哪個基團先遷移(precedence migration)。我們用下面的例子來講解：

以不對稱的鄰二醇取代物為例，一般在羥基質(zhì)子化離去后能形成更穩(wěn)定碳正離子的碳上的羥基優(yōu)先被質(zhì)子化，如圖10所示，苯環(huán)與脫水后形成的碳正離子共軛更穩(wěn)定，于是C-1上的羥基更易結合質(zhì)子脫水形成碳正離子，隨后C-2上的氫重排到C-1，發(fā)生后續(xù)的反應歷程生成主要產(chǎn)物。

圖10 頻哪醇重排反應關鍵點

第二個關鍵點是當生成碳正離子后，相鄰碳上如果基團不相同時，哪個先發(fā)生轉(zhuǎn)移？規(guī)律是穩(wěn)定正電荷較多、能提供電子的基團先遷移到鄰位，基團遷移的活性大致為：Ar>R>H。

以上通過總結歸納式的設計對碳負離子和碳正離子為核心的碳鏈構建反應進行了介紹，更好地實現(xiàn)了教學目標，最后將課堂精講與練習相結合，通過練習將所學的一系列構建碳鏈的反應知識點掌握，并通過線下作業(yè)鞏固。使學生深刻地理解知識特點，培養(yǎng)正確的科學思維和知識體系，激發(fā)學生的人文素養(yǎng)，提升教學效果，實現(xiàn)傳授知識、培養(yǎng)能力、引領價值同步提高。

3 結 語

通過上述的教學內(nèi)容設計，教師發(fā)現(xiàn)學生對于碳鏈構建章節(jié)內(nèi)容的掌握度顯著提高，對于整個合成化學課程學習興趣顯著提升，充分調(diào)動了學生主動性和積極性，部分同學由排斥到喜歡，甚至選擇有機合成化學作為自己的考研及就業(yè)方向。在整個教學過程中，筆者收獲了較多的經(jīng)驗，今后將繼續(xù)跟蹤學生的學習情況，完善合成化學的教學模式，增強師生之間的交流互動，有效提升教學效果。