靜息態功能磁共振成像在青光眼疾病中的應用研究進展

羅文靜，胡金維，胡淑瓊

0 引言

青光眼是一組以視神經乳頭和視網膜神經節細胞進行性退化和相應的視野缺損為特征的神經眼科疾病[1]，據統計，我國40歲以上人群青光眼的發病率約為1.5%～3.6%[2]，2010～2020年全世界青光眼患者數量將從6050萬人增加到7960萬人[3]，到2040年甚至還有可能增加到11180萬人[4]。近年來，隨著對青光眼觀察和研究的不斷深入，人們逐漸認識到青光眼不僅僅是局限于損害視網膜、視神經等眼球結構的眼部疾病，而是一組類似于阿爾茨海默癥的神經退行性疾病，涉及多個大腦區域，包括視覺皮質、邊緣系統以及運動和感覺系統[5]。功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)是一種可以反映組織或器官功能狀態的影像檢查方法，目前已廣泛應用于腦功能的臨床和基礎研究，是將解剖、功能、影像三者相結合的一種影像學檢查手段，可將損傷的局部腦組織與缺失的功能對應起來，目前被廣泛應用于中樞神經系統疾病的組織形態學和病理機制的研究[6]。其中靜息態功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI)可以檢測被檢者靜息狀態下大腦自發性神經元活動，實現了在無創條件下觀察被檢者大腦微觀結構的改變情況，是目前被應用于研究神經退行性疾病較為廣泛的影像學檢查方法[7]。既往有研究顯示，fMRI可檢測到傳統視覺信息檢查方法未能發現的視功能損害，其中rs-fMRI用于探討研究青光眼患者視覺相關腦區的結構、功能和代謝改變，在青光眼視神經、視神經通路以及中樞神經系統的應用中逐漸成為研究熱點[8]。下面就rs-fMRI的基本原理以及其幾種常用的分析方法在青光眼領域的最新應用進展做一介紹。

1 rs-fMRI技術的基本原理

fMRI技術是一種無創性活體磁共振成像技術，在不同病理狀態下對人腦功能的影響機制研究方面具有顯著優勢，目前在臨床上已得到了較為廣泛的應用[9]。由于機體血液中的血紅蛋白包括兩類，即脫氧血紅蛋白和氧合血紅蛋白，其中脫氧血紅蛋白是一種順磁性物質，可產生橫向磁化弛豫縮短效應，而氧合血紅蛋白是抗磁性物質，不會對質子弛豫產生影響。當腦部某處神經元興奮時，對應腦功能區血流量就會增加，局部脫氧血紅蛋白濃度隨之下降，引起相應腦功能區周圍血管和組織局部磁場不均勻，導致對應的腦功能區T2加權像信號增強, fMRI信號增加，即T2加權像信號可以間接反映大腦神經元活動情況，這就是血氧水平依賴(blood-oxygen level dependent，BOLD)效應[10]。BOLD效應利用脫氧血紅蛋白作為體內的天然造影劑，實時檢測大腦血氧水平，血氧的變化間接反映了局部神經元的活動，是fMRI的基礎[11]。fMRI又分為任務態fMRI(task-state functional magnetic resonance imaging, task-fMRI)與rs-fMRI，與task-fMRI相比，rs-fMRI消除了任務功能狀態下所產生不同差異的影響，被檢查者無需接受任何刺激或執行任何任務，更適用應用于神經系統退行性疾病的研究，目前已經成為神經影像學熱點研究手段[12]。

2 低頻振幅

低頻振幅(amplitude of low-frequency fluctuation, ALFF)是rs-fMRI較為常用的分析方法之一,其原理是通過計算被檢者在一段較短時間內的BOLD低頻振幅信號偏離正常基線水平的平均幅度，來反映大腦在相應時間內自發性活動強度，當ALFF值越高時，表示局部腦功能區神經活動越強[13]。而分數低頻振幅(fractional amplitude of low-frequency fluctuation， fALFF)是指局部頻率振幅在整個頻段中的相對比例，即局部ALFF值與整個頻段ALFF值的比值，是近年來在ALFF算法應用基礎上提出的一種新型數據驅動分析方法，提高了自發性腦活動異常的檢測敏感性和特異性，降低了腦室系統及大血管腔隙等生理性噪聲的影響，具有可靠的可重復測量性[14]。ALFF和fALFF分析方法能夠較好地反映局部大腦自發性活動強度且重復測量的可信度較高，為探索青光眼的中樞神經變化機制提供了有效手段[15]。

青光眼患者視覺皮層、感覺、運動、情緒皮層等多個腦區均表現出異常的自發神經活動[16]。Li等[17]通過分析原發性開角型青光眼(primary open angle glaucoma, POAG)患者的低頻波動幅度，提出POAG是一種神經退行性疾病，且涉及多個大腦區域，包括視覺皮質、默認模型網絡、邊緣系統以及運動和感覺網絡等異常改變。Huang等[18]探索原發性閉角型青光眼(primary angle-closure glaucoma, PACG)患者自發腦活動的局部特征已發現，PACG患者主要涉及額葉ALFF值異常，且與視網膜神經纖維層厚度(retina nerve fiber layer thickness，RNFLT)呈顯著負相關。在fALFF分析方法應用于正常眼壓性青光眼(normal tension glaucoma, NTG)的研究中，Li等[19]也有類似發現，在NTG患者的多個腦區可檢測到異常自發活動,這些異常自發活動與RNFLT具有顯著相關性，患者腦部異常自發腦活動可能反映了潛在病理機制。Wang等[20]通過對42例PACG與21例健康對照組進行對比研究發現，患者主要在視覺和視覺功能相關的幾個大腦區域中表現出異常的自發神經活動和連接，并且認為左楔葉和雙側額上回的fALFF值可能是評估疾病嚴重程度的生物標志物。最近一項關于新生血管性青光眼(neovascular glaucoma, NVG))的研究結果顯示，NVG患者多個功能腦區均出現異常，且患者焦慮、抑郁評分與相關異常腦區ALFF值具有顯著相關性，這一發現有利于揭示NVG患者相關大腦活動潛在的神經機制[21]。Peng等[22]研究也發現NVG患者在不同腦區表現出異常的自發活動，并認為特定大腦區域的異常變化可能是NVG潛在的臨床診斷指標。

3 局部一致性

局部一致性(regional homogeneity, ReHo)是rs-fMRI最常采用的數據驅動影像學分析方法之一，通過計算全腦某個體素與周圍相鄰體素BOLD信號波動在相同時間序列中的一致性，即肯德爾和諧系數(Kendall coefficient of concordance, KCC),通過從靜息狀態下大腦神經元自發活動一致性角度出發,來反映局部腦功能區神經元活動強度改變的相似程度，即局部腦區ReHo值異常時，表明相應腦區可能存在功能上的異常[23]。ReHo在青光眼中的應用研究中，已經發現不同類型的青光眼患者大腦多個功能區域均存在異常改變，為疾病的病理生理機制研究提供了影像學支持。

李江等[24]采用ReHo的分析方法對POAG患者進行研究發現，POAG患者視覺、眼壓及認知處理等多個功能腦區的ReHo值均存在異常改變，且額內側回ReHo值與簡易精神狀態評分(mini-mentalstate examination, MMSE)具有明顯相關性。Song等[25]也有類似發現，POAG患者多個功能腦區存在異常ReHo值，并且這些異常ReHo值與某些臨床參數有關，大腦的異常自發活動可能在疾病的啟動和進展中發揮重要作用。在PACG的研究中也有類似發現，Chen等[26]使用ReHo分析方法，發現PACG左側梭形回、左側小腦前葉、右側額顳間隙和右側島葉、雙側枕中回和右側中央旁小葉等腦區均存在異常自發活動。江菲等[27]通過對比PACG患者與健康志愿者，發現PAGG患者存在多個腦區自發性腦活動異常，如視覺、感覺、運動、情緒認知等腦區，且各個腦區異常ReHo值與疾病嚴重程度相關，這為進一步研究PACG的病理生理機制提供了幫助。

4 度中心度

度中心度(degree centrality，DC)是一種反映人腦功能連接的一種分析方法，通過采用體素單位來反映大腦功能連接的網絡結構，與ALFF/fALFF和ReHo分析方法不同，它不需要定義感興趣的區域[28]。DC是在體素水平上檢測全腦中不同節點之間的拓撲功能網絡變化，具有靈敏度高，特異性高以及重復測試可信度高等優點，可以較為客觀且全面地反映大腦功能異常的區域[29]。目前DC已經成功應用于青光眼發病機制的研究[30]。

Zhang等[31]采用DC分析方法研究POAG患者的功能性腦網絡的變化發現，POAG患者左側額上回和左側中央后回DC值顯著降低，左側枕上回DC值顯著升高，認為這反映了POAG的潛在病理機制。Cai等[30]利用DC分析方法對手術前后PACG患者大腦功能網絡的改變進行對比研究發現，PACG患者視覺系統的功能中心性降低，但認知情緒處理區域的中心性程度有所增加，術后患者雙側視皮層和左側中央前回的DC值明顯高于術前，此功能中心性的變化可能揭示了視覺相關腦區的可塑性或退化的病理機制，為進一步了解PACG的病理生理學提供了依據。

5 功能連接

人的大腦是一個高度復雜且精密的系統，通過各個腦區之間的互相協作來完成特定的任務，功能連接(functional connectivity, FC)是指這種協作方式可以通過定量地分析rs-fMRI數據來表達，這種表達方式稱為功能連接[32]。rs-fMRI已被廣泛用于青光眼的腦功能連接研究，揭示了青光眼患者腦網絡間協調活動的改變[33]。

青光眼患者局部網絡功能連接與健康人相比具有顯著差異性，大腦活動和認知區域均會發生變化[34]。有研究顯示，青光眼患者與視力相關的腦區功能連接是降低的,且大腦功能變化與疾病嚴重程度具有相關性[35]。Di等[36]發現POAG患者腦功能連接發生了全腦結構重組，包括視覺處理、運動控制和情緒認知功能的各種大腦區域，并認為POAG導致的視力下降是由眼睛和大腦共同造成的。Dai等[37]發現POAG患者視覺皮質和相關視覺區域之間的連接以及初級和高級視覺區域之間的連接中斷，Demaria等[38]研究結果卻顯示POAG患者全區域大腦水平上沒有發現功能連接中斷，只發生了局部網絡功能連接降低，而Frezzotti等[39]研究結果顯示POAG患者在視覺、工作記憶和背側注意網絡表現功能連接降低，但視覺和執行網絡的功能連接增加，作者認為這可能與納入研究對象疾病嚴重程度不同有關。Li等[40]通過對PACG患者手術前后初級視覺皮層的內在功能連接變化發現，PACG患者初級視覺皮層通路中的視覺信息整合和視覺相關功能補償是逐漸減少的。有研究顯示，NVG以及高眼壓性青光眼(high-tension glaucoma, HTG)患者視覺皮層以及認知相關腦區FC也發生異常變化，這些發現可能有助于為揭示疾病的病理生理學機制和精準治療提供新的靶點[41-42]。

6 其他

功能連接密度(functional connectivity density，FCD)可反映神經元活動，是描述網絡節點重要性的指標，Chen等[43]研究結果顯示PACG患者具有廣泛的腦FCD異常，長程和短程FCD具有不同的空間分布。Yu等[44]采用波動幅度(fluctuation amplitude, PerAF)的分析方法對NVG患者進行研究發現，NVG患者整個大腦均存在異常改變，而不僅僅是與視覺相關的視覺通路、下丘腦外側膝狀體核和初級視覺皮層等腦區，這為NVG的早期診斷和治療提供了潛在依據。Wang等[45]采用獨立成分分析(independent component analysis, ICA)這一分析方法，發現高眼壓性青光眼(high-tension glaucoma, HTG)大腦中初級和高級視覺皮層之間的功能連接降低，認為眼壓升高可能是視覺網絡功能改變的原因。

7 展望

綜上所述，青光眼相關的損害可能不僅局限于視網膜神經節細胞或視神經乳頭的退化，甚至會累及感覺、運動、情緒和心理相關的其他大腦區域。rs-fMRI技術是研究和探討青光眼視通路、認識青光眼發病機制的強有力工具，在研究青光眼的中樞損傷機制中具有良好的可行性，對評估青光眼視皮層功能的損害以及疾病的嚴重程度、觀察相應的腦功能連接情況以及監測青光眼的進展具有重要意義，為青光眼特異的神經退行性病變以及神經退行性病變過程的病理生理學、發病機制研究提供了新視角。但是目前的研究仍存在許多不足，雖然我們已經發現青光眼患者大腦結構以及功能的變化，但對這些變化是如何影響皮質功能網絡的完整性的以及這些變化如何與視覺功能相關聯的機制的認識仍然不夠充分，而且目前沒有多中心、大樣本的研究，研究的廣度和深度也尚顯不足，未來研究可增加樣本量，進行治療前后縱向對比研究。

青光眼中樞損傷早期功能改變以及變化規律的研究是未來重要的研究方向，rs-fMRI技術可以為全面闡釋青光眼患者的腦功能連接模式、探索病理生理學的神經影像生物學標記物、探索青光眼發病的中樞機制以及檢測療效提供依據，將成為青光眼早期輔助診斷、評估療效的敏感方法之一。