從心肌能量代謝角度探討射血分數保留的心力衰竭的治療進展

趙惠奇，張青海，2，鄭昭芬，2

心力衰竭是各種心血管疾病的嚴重表現或終末階段，致殘率高、死亡率高，其作為一種復雜的臨床綜合征，可由任何結構性或功能性心臟疾病引起，且這些疾病會損傷心室充盈或射血功能［1］。依據左心室射血分數可將心力衰竭分為三類，即射血分數降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）、射血分數輕度降低的心力衰竭（heart failure with mildly reduced ejection fraction，HFmrEF）和射血分數保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）［2］。目前，臨床主要通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統、改善血流動力學等調節神經體液途徑來改善心力衰竭患者預后［3］。但是，傳統的心力衰竭藥物如血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、β-受體阻滯劑等僅能降低HFpEF患者心力衰竭住院率，不能改善其長期預后［4］。因此，亟需新的治療措施來改善HFpEF患者的預后。近年來，心肌能量代謝引起了學者們的重視，其被認為是心力衰竭的潛在治療靶點［5］。研究發現，減少脂肪酸的攝取和氧化、改善葡萄糖氧化代謝、增加酮體氧化及支鏈氨基酸代謝等措施可改善患者心肌能量代謝，故將心力衰竭的治療方向從調節神經體液轉向調節心肌能量代謝可能有助于降低HFpEF患者的死亡率，改善其預后［6］。本文對正常心肌能量代謝及HFpEF心肌能量代謝的特點、HFpEF的代謝療法的最新研究進展進行綜述。

1 正常心肌能量代謝的特點

維持心臟搏動需要大量且恒定的能量，其中脂肪酸是心臟搏動的主要能量來源，此外，葡萄糖、酮體、氨基酸等為心肌能量代謝的底物［1］。

1.1 脂肪酸 脂肪酸通過被動擴散或由蛋白質載體如脂肪酸轉運蛋白CD36、脂肪酸轉運蛋白1（fatty acid transport protein 1，FATP1）介導進入心肌細胞［7］。脂肪酸在心肌細胞中首先被活化為脂酰輔酶A，隨后通過肉堿棕櫚酰轉移酶1（carnitine palmitoyl transferase 1，CPT1）轉移至肉堿上，形成長鏈酰基肉堿，最后轉運至線粒體中，再次活化為脂酰輔酶A。脂酰輔酶A經β氧化產生乙酰輔酶A，進入三羧酸（tricarboxylic acid，TCA）循環并代謝生成三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）［8］。由脂肪酸代謝產生的ATP占心肌細胞線粒體產生ATP的40%～60%［8］。

1.2 葡萄糖 葡萄糖可通過有氧氧化及無氧糖酵解途經生成ATP，是最有效的能量代謝底物。葡萄糖由葡萄糖轉運蛋白1（glucose transpoter 1，GLUT1）和葡萄糖轉運蛋白4（glucose transpoter 4，GLUT4）介導攝取并進入心肌細胞，其中GLUT4是心臟中最主要的葡萄糖轉運蛋白［9］。葡萄糖被轉運至心肌細胞后，經己糖激酶磷酸化后生成葡萄糖-6-磷酸，經糖酵解生成丙酮酸和乳酸，其中丙酮酸可由線粒體丙酮酸載體（mitochondrial pyruvate carrier，MPC）轉運至線粒體中。大部分丙酮酸進入線粒體后通過丙酮酸脫氫酶（pyruvate dehydrogenase，PDH）轉化為乙酰輔酶A，進入TCA循環并代謝生成ATP，少量丙酮酸通過丙酮酸羧化生成草酰乙酸，以補充TCA循環中間體。由葡萄糖有氧氧化產生的ATP占心肌細胞線粒體產生ATP的20%～40%，由葡萄糖無氧糖酵解產生的ATP占心肌細胞線粒體產生ATP的2%～8%［8］。

1.3 酮體 酮體包括乙酰乙酸、β-羥丁酸和丙酮。正常情況下，血漿中酮體水平較低，而在饑餓、血糖控制不佳、劇烈運動時，血漿中酮體水平升高［10］。酮體由肝臟中的脂肪酸氧化產生，其中β-羥丁酸是心臟中酮體氧化代謝的主要底物。酮體轉運蛋白——溶質載體家族16成員1（solute carrier family 16 member 1，SLC16A1）可促進酮體轉運至線粒體中，而后酮體由β-羥丁酸脫氫酶1（β-hydroxybutyrate dehydrogenase，BDH1）催化生成乙酰乙酸，乙酰乙酸則在琥珀酰輔酶A轉移酶（succinyl-CoA transferase，SCOT）的作用下轉化為乙酰乙酸輔酶A，之后經硫解反應生成乙酰輔酶A，最終進入TCA循環并代謝生成ATP。酮體較易經心臟代謝，如果循環中酮體水平升高，其可以成為心肌能量代謝的主要來源［11］。由酮體代謝產生的ATP占心肌細胞線粒體產生ATP的10%～15%［8］。

1.4 支鏈氨基酸 氨基酸也是心肌能量代謝的底物之一，支鏈氨基酸是氨基酸氧化代謝生成ATP的主要來源［12］。支鏈氨基酸包括亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸。支鏈氨基酸通過線粒體支鏈氨基酸轉氨酶（branched chain amino transaminase，BCATm）的轉氨反應生成谷氨酸，此步驟是可逆的。谷氨酸再由線粒體支鏈α-酮酸脫氫酶（branched chain α-keto acid dehydrogenase，BCKDH）介導氧化脫羧后生成乙酰輔酶A，進入TCA循環。由支鏈氨基酸代謝產生的ATP占心肌細胞線粒體產生ATP的1%～2%［8］。

2 HFpEF心肌能量代謝的特點

心肌能量代謝改變是心力衰竭的特征之一，研究顯示，與健康心肌相比，心力衰竭時心肌中ATP的生成減少了30%～40%，而ATP生成減少與心肌能量代謝底物的改變有關［13］。不同類型心力衰竭如HFpEF與HFrEF的心肌能量代謝改變不盡相同［14-22］，見表1。

表1 HFpEF與HFrEF心肌能量代謝的變化Table 1 Characteristics of cardiac energy metabolism in HFpEF and HFrEF

2.1 脂肪酸的攝取與氧化能力增強 游離脂肪酸是脂肪分解的產物之一，血漿中游離脂肪酸水平與心力衰竭發生風險呈正相關，血漿中游離脂肪酸每增加0.2 mEq/L，心力衰竭發生風險增加12%［23］，HFrEF患者心臟脂肪酸代謝的主要特點為線粒體中脂肪酸氧化代謝減少，且隨著心力衰竭的進展，脂肪酸氧化率逐漸降低［18，24］。值得注意的是，游離脂肪酸結合蛋白（free fatty acid-binding protein，a-FABP）是循環中游離脂肪酸的運輸載體，研究顯示，HFpEF患者血漿a-FABP水平明顯升高，且其與炎癥及脂毒性相關的內皮功能障礙、心肌舒張功能、心肌縱向應變和心外膜脂肪組織厚度等密切相關［25-26］。此外，高脂飲食、高齡、脫氧皮質醇“三重打擊”誘導下的HFpEF模型小鼠表現為心臟脂肪酸的攝取和氧化能力增強［15］。與動物實驗結果相似，主動脈瓣狹窄所致重度左心室肥厚患者心臟脂肪酸的攝取能力也明顯增強［14］。HFpEF與HFrEF心臟脂肪酸代謝的差異可能與心力衰竭嚴重程度、肥胖、胰島素抵抗、代謝綜合征等合并癥相關［27］，但脂肪酸攝取和氧化能力增強似乎并未完全增加心臟ATP的產生，即使HFpEF心臟脂肪酸攝取和氧化能力有所增強，但當脂肪酸攝取率大于線粒體中脂肪酸氧化速率時，機體開始出現脂質堆積及脂肪酸分解代謝產物如游離脂肪酸等，可促進活性氧的產生，導致心臟脂肪變性，使心臟功能進一步惡化，因而脂肪酸代謝相對減少，可在一定程度上減輕心臟脂毒性損傷［8］。

2.2 葡萄糖無氧糖酵解與有氧氧化解偶聯 盡管心力衰竭時心臟對葡萄糖的攝取和代謝有所增加，但其主要特點表現為無氧糖酵解與有氧氧化解偶聯，即產能效率較低的無氧糖酵解（2 ATP/分子葡萄糖）代謝率明顯高于產能效率較高的有氧氧化（30～32 ATP/分子葡萄糖）［28］。在主動脈縮窄術誘導壓力過載的HFrEF動物模型以及快速起搏誘導擴張型心肌病的HFrEF動物模型中，心臟對葡萄糖的有氧氧化減少，而無氧糖酵解增加［20，22］。與HFrEF動物模型相似，在經高鹽飲食誘導的Dahl鹽敏感大鼠模型中，心臟無氧糖酵解代謝率較基線增加300%，且隨著HFpEF進展，無氧糖酵解代謝率持續升高，但無氧糖酵解后丙酮酸的有氧氧化代謝率并沒有改變［16］。由此可見，無論是HFrEF還是HFpEF，心力衰竭發展過程中利用葡萄糖供能的效率均降低，如果增加心臟對葡萄糖的有氧氧化代謝率，促進葡萄糖有氧氧化代謝供能，可能延緩心力衰竭的進展。

2.3 酮體氧化代謝障礙 循環中β-羥丁酸水平升高與女性心力衰竭風險增加相關［29］。在主動脈窄縮術聯合心肌梗死共同誘導的HFrEF小鼠模型中，心臟酮體氧化能力增強，這與介導酮體代謝的轉運蛋白——SLC16A1表達增加有關，且隨著HFrEF進展β-羥丁酸的氧化代謝也進一步增多［14，21］。研究顯示，特異性敲除心肌細胞中SCOT或BDH1等酮體氧化相關酶基因的小鼠在心肌損傷后表現出更嚴重的左心室功能障礙和病理性重塑［30］。與上述研究結果不同的是，DENG等［15］研究發現，盡管HFpEF患者循環中β-羥丁酸水平有所降低，但在高脂飲食、高齡、脫氧皮質醇“三重打擊”誘導下的HFpEF模型小鼠中，β-羥丁酸水平明顯升高，而心臟酮體氧化代謝率降低50%，這可能與心肌組織中BDH1的表達下調有關。上述研究結果表明，與HFrEF不同的是，HFpEF心臟酮體氧化代謝率降低。

2.4 支鏈氨基酸氧化代謝障礙 心力衰竭常伴隨支鏈氨基酸氧化代謝障礙，導致支鏈氨基酸堆積。UDDIN等［19］研究發現，擴張型心肌病患者左心室樣本中支鏈氨基酸水平明顯升高。同樣，主動脈縮窄術構建的HFpEF雄性短毛貓模型心肌組織中支鏈氨基酸水平升高的同時線粒體功能亦受損［17］。另外，有研究表明，循環中支鏈氨基酸水平是心血管不良事件的獨立預測因素，提示支鏈氨基酸代謝可能影響心力衰竭患者的臨床結局［31］。盡管支鏈氨基酸并不是心肌能量代謝的主要來源，且目前有關HFpEF支鏈氨基酸代謝特點的證據尚有限，但已有的證據均提示增加支鏈氨基酸氧化代謝率可能對延緩心力衰竭的進展有益。

3 HFpEF的代謝療法

基于HFpEF心肌能量代謝的特點，筆者指出，減少脂肪酸的攝取和氧化、改善葡萄糖氧化代謝、增加酮體及支鏈氨基酸氧化代謝率可進一步優化心肌能量代謝，對改善心力衰竭病情有益。HFpEF心肌能量代謝途徑及代謝療法示意圖見圖1。

圖1 HFpEF心肌能量代謝途徑及代謝療法示意圖Figure 1 Schematic diagram of energy metabolism pathway and metabolic therapy of cardiac myocytes in HFpEF

3.1 減少脂肪酸的攝取和氧化 脂肪酸是心肌產生能量的主要來源，尤其在HFpEF早期脂肪酸的攝取和氧化能力增強，使得脂肪酸氧化增多超過心臟生理需求，導致脂質堆積而產生脂毒性，加速HFpEF進展［32］，故早期減少脂肪酸的攝取和氧化是治療HFpEF的方向。CPT1為長鏈脂肪酸進入線粒體的關鍵酶，是脂肪酸氧化過程中的限速酶。CPT1抑制劑——依托莫西和哌克昔林可激活PDH、減少長鏈脂肪酸的攝取并增加葡萄糖的氧化［33-34］。但是，因為臨床試驗觀察到CPT1抑制劑具有嚴重的肝臟毒性，且易超過治療窗，需嚴格地監測藥物濃度，故CPT1抑制劑在臨床上使用受到限制［35］。曲美他嗪常用于治療心絞痛，其可通過抑制線粒體中長鏈3-酮酰輔酶A硫解酶來降低脂肪酸氧化代謝率，該酶是長鏈脂肪酸氧化的關鍵酶，該過程可間接增加葡萄糖有氧氧化限速酶——PDH的活性，從而減少脂肪酸氧化，并增加葡萄糖的有氧氧化［36］。關于曲美他嗪與HFpEF患者的Ⅱ期臨床試驗正在進行，其可進一步證明改善心肌能量代謝在HFpEF治療中的重要地位［37］。臨床數據分析結果顯示，服用他汀類藥物可降低無缺血性心臟病的HFpEF患者的全因死亡風險和心血管死亡風險［38］，如辛伐他汀可通過降低心力衰竭患者循環中膽固醇及脂肪酸水平而降低脂毒性，其還可介導內皮細胞信號通路、調節壓力超負荷引起的適應不良的心臟重塑和功能異常［39］。非諾貝特是一種貝特類降脂藥，可降低低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇和三酰甘油水平，并升高高密度脂蛋白膽固醇水平，起到心臟保護作用［40］。此外，SIRT6激活劑——MDL-800可抑制心肌內皮細胞對脂肪酸的攝取，減少HFpEF患者心臟中的脂質堆積，改善心臟舒張功能［41］。由此可見，減少脂肪酸的攝取和氧化，減少心臟脂質堆積及降低脂毒性，有利于延緩HFpEF進展。

3.2 改善葡萄糖氧化代謝 研究顯示，二甲雙胍可通過促進心肌細胞CLUT4的易位和增加葡萄糖的攝取、激活限速酶磷酸果糖激酶1（phosphofructokinase-1，PFK1）而增加無氧糖酵解、改善葡萄糖無氧糖酵解與有氧氧化解偶聯，進而改善線粒體功能，增加ATP合成，且可減少脂肪酸的攝取，降低脂毒性［42］。此外，二甲雙胍可改善HFpEF患者心臟舒張功能，延緩HFpEF進展，甚至降低患者死亡率［43-44］。吡格列酮是廣泛使用的口服降糖藥，可刺激核過氧化物酶體增殖物激活受體γ，提高葡萄糖和脂質代謝以及胰島素的敏感性，但其因體液潴留可導致心力衰竭患者住院風險增加［45］。研究結果顯示，低劑量吡格列酮（7.5 mg/d）與標準劑量吡格列酮相比可同等程度地提高葡萄糖和脂質的代謝率以及胰島素的敏感性，降低水腫和心力衰竭發生風險［46］，但其對心力衰竭尤其是HFpEF患者長期預后的影響仍需臨床試驗進一步驗證。PDH抑制劑——二氯乙酸是丙酮酸類似物，研究表明，PDH抑制劑可通過刺激葡萄糖有氧氧化和增加葡萄糖無氧糖酵解與有氧氧化解偶聯而減輕心肌缺血、再灌注損傷及心肌肥大［47］。二氯乙酸也可通過調節PGC-1α和SIRT3基因表達、改善線粒體功能、抑制氧化應激和細胞凋亡等方式而對心臟發揮保護作用［48］。人參皂苷可增加葡萄糖攝取并抑制心肌重構，其也可刺激脂肪酸氧化和改善線粒體功能，是一個潛在的抑制心力衰竭進展的藥物［49］。目前越來越多的降糖藥物被證實可通過改善心肌能量代謝、增加線粒體氧化而降低心力衰竭住院率及全因死亡率，尤其是鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑（sodiumglucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i）已被證實治療HFpEF有效，這是HFpEF治療方面里程碑式的突破。有薈萃分析表明，二甲雙胍可降低HFpEF患者心血管死亡率［43］，故降糖藥物通過其非降糖作用治療心力衰竭的前景可觀。

3.3 增加酮體氧化代謝 酮體作為一種潛在的心臟“超級燃料”，易被心肌細胞氧化，可以為心力衰竭心臟提供能量［10］。此外，酮體還可以發揮超出心肌能量學的額外作用，如通過減輕炎癥、氧化應激和心肌重塑而促進心臟功能恢復［50-51］。值得注意的是，SGLT2i可增加循環中酮體水平［52］，也可通過升高循環中酮體水平來調節NLRP3炎癥小體，進而減輕心臟的炎癥反應［53］。EMPEROR-Preserved臨床試驗表明，SGLT2i——恩格列凈可降低HFpEF患者心血管死亡或因心力衰竭住院的綜合風險，是第一個可改善HFpEF患者心血管結局的藥物［54］。禁食、生酮飲食、中鏈三酰甘油、酮鹽或酮酯補充劑或SGLT2i治療可減少HFpEF中促炎因子誘導的線粒體功能障礙和心肌纖維化，降低心力衰竭動物模型死亡率，延長小鼠壽命［15，55］。上述證據表明，SGLT2i或生酮飲食等改善酮體氧化代謝的措施均可降低心力衰竭心血管結局，尤其對于缺乏治療手段的HFpEF。

3.4 增加支鏈氨基酸氧化代謝 支鏈氨基酸氧化代謝障礙可加重氧化應激及代謝紊亂，加速心力衰竭進程，同時長期高水平的支鏈氨基酸可導致心律失常［56-57］。支鏈氨基酸氧化代謝障礙同時可促進胰島素抵抗，而給予支鏈氨基酸氧化刺激劑——BT2治療可改善胰島素抵抗、促進心肌支鏈氨基酸氧化代謝，同時改善心臟功能［56，58］。增加支鏈氨基酸氧化代謝、限制支鏈氨基酸及支鏈酮酸的累積等方式可改善缺血性心臟病和心力衰竭患者心臟功能，靶向支鏈氨基酸氧化代謝也是一種有前景的心力衰竭治療方法［59］。

3.5 其他 甲狀腺素、松弛素、雌激素等激素類藥物被廣泛應用于心腦血管疾病的治療，但目前仍無相應激素可直接治療心力衰竭，有研究表明，松弛素-2可延長急性心力衰竭患者的生存期，分析機制可能與內源性長鏈多不飽和脂肪酸的合成、氨基酸修飾中的能量代謝和心血管結構調節有關［60］?？ňS地洛是一種α1-受體阻滯劑和β-受體阻滯劑，具有舒張血管作用，通常用于治療輕度或中度高血壓患者。一項臨床研究表明，長期使用卡維地洛可以提高非缺血性心力衰竭患者的生存率，較高劑量（7.5 mg/d）卡維地洛可以提高HFrEF患者的生存率，但是卡維地洛對HFpEF患者無效［61］。近年來，天然產物成為心血管疾病治療方面的研究熱點，其中多酚類、皂苷類、多糖、生物堿類、中藥專利方劑大多是通過減少炎癥因子和脂質過氧化而發揮心臟保護作用［13］，其與能量代謝關系的報道相對較少，仍需進一步研究證明其是否與心肌能量代謝直接相關。

4 小結與展望

綜上所述，心力衰竭發生發展過程中的心肌能量代謝變化是復雜的。盡管HFpEF心肌能量代謝及代謝療法的直接證據相對有限，但已有的研究表明，HFpEF與HFrEF的心臟葡萄糖和支鏈氨基酸代謝改變基本相似，表現為葡萄糖無氧糖酵解與有氧氧化解偶聯及支鏈氨基酸氧化代謝障礙。值得注意的是，HFpEF心臟脂肪酸及酮體代謝變化有其特殊性，表現為脂肪酸的攝取與氧化能力增強和酮體氧化代謝障礙。而心肌能量代謝靶向治療可延緩心力衰竭進展。因此，減少脂肪酸的攝取和氧化、改善葡萄糖氧化代謝、增加酮體及支鏈氨基酸氧化代謝的代謝療法可能有效改善HFpEF患者預后。

作者貢獻：趙惠奇進行文章的構思和設計、文獻的收集和整理以及論文撰寫；張青海負責文獻的整理和校對；張青海、鄭昭芬負責文章的質量控制和審校，并對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。