輸血治療與接受體外膜肺氧合治療患者發(fā)生院內(nèi)感染及死亡的關(guān)系研究

扎亞，王寶珠，阿迪拉·阿扎提

體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）是一種有效的體外心肺機械輔助技術(shù)，該技術(shù)將部分靜脈血液從體內(nèi)引流至體外，經(jīng)膜肺氧合后再由驅(qū)動泵將氧合的血液泵入人體內(nèi)，其可同時提供雙心室聯(lián)合呼吸輔助，在各種原因?qū)е碌某Ｒ?guī)治療無效的循環(huán)衰竭和/或呼吸衰竭的治療中發(fā)揮了重要作用［1］，極大地提升了患者的存活率［2-3］。在ECMO治療過程中，血流動力學(xué)的改變（如血流停滯、湍流等）影響了紅細胞膜的穩(wěn)定性，同時紅細胞受到體外循環(huán)管路的高剪切力和膜氧合器的壓差影響，其聚集性和可變形性發(fā)生改變，易引起出血和溶血。另外，如果紅細胞的可變形性降低，將對微循環(huán)產(chǎn)生巨大影響［4］。為此，部分接受ECMO治療的患者常需要進行輸血治療。而輸血制品中的免疫神經(jīng)遞質(zhì)可引起免疫抑制及炎癥反應(yīng)［5］。近期研究表明，輸注懸浮紅細胞、新鮮冷凍血漿或血小板與心臟手術(shù)后的感染率及死亡率呈劑量依賴關(guān)系［6］。而接受ECMO治療的患者常合并心源性休克、重癥肺炎等，其病情危重，對其進行輸血治療是否增加其感染率及死亡率仍有待進一步討論，且相關(guān)研究缺乏。本研究旨在分析輸血治療與接受ECMO治療患者發(fā)生院內(nèi)感染及死亡的關(guān)系，以期為接受ECMO治療患者的臨床治療提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性選取2017年12月至2022年7月在新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院并接受ECMO治療的成年患者83例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）住院期間接受ECMO治療；（2）年齡≥18周歲；（3）ECMO治療前未接受過輸血治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）ECMO治療后血紅蛋白（hemoglobin，Hb）＜70 g/L者；（2）臨床資料不全者。

1.2 治療方法 所有患者接受動脈-靜脈體外膜肺氧合（venous-arterial extracorporeal membrane oxygenation，VA-ECMO）治療，在超聲引導(dǎo)下穿刺股動脈、股靜脈以建立體外循環(huán)通路，使用國產(chǎn)氧合器（D905 EOS ECMO）和國產(chǎn)體外循環(huán)管道（成人型AB2415）以及進口體外循環(huán)套件（BE-PLS2050）和進口離子泵頭（Revolution5）進行VA-ECMO治療，轉(zhuǎn)速為2 000～2 800 r/min，泵流量為1.5～2.5 L/min。本研究的輸血制品為懸浮紅細胞，由烏魯木齊市血站提供，患者如在ECMO治療過程中發(fā)生大量失血（出血量＞20 ml/kg），則進行輸血治療。

1.3 資料收集 在新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院嘉禾電子病歷系統(tǒng)中收集患者的臨床資料，包括一般資料〔性別、年齡、吸煙史、飲酒史、疾病史（冠心病、高血壓、糖尿病）、基礎(chǔ)疾病（包括心源性休克、心搏驟停、急性心肌梗死、暴發(fā)性心肌炎、難治性室性心動過速）〕、ECMO治療方法〔是否聯(lián)合主動脈內(nèi)球囊反搏（intra aortic balloon pump，IABP）治療〕、ECMO治療前是否進行心肺復(fù)蘇、是否進行ECMO治療、ECMO治療后第1天左心室射血分?jǐn)?shù)、實驗室檢查指標(biāo)｛ECMO治療前及ECMO治療后第1天血常規(guī)三系指標(biāo)〔Hb、紅細胞計數(shù)（red blood cell count，RBC）、白細胞計數(shù)（white blood cell count，WBC）、血小板計數(shù)（platelet count，PLT）、中性粒細胞計數(shù)（neutrophil count，N）〕及ECMO治療后第1天國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate transaminase，AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、乳酸、肌酐、白蛋白｝、院內(nèi)感染（由主治及以上資質(zhì)醫(yī)師確診的感染性疾病，包括肺部感染、泌尿道感染、皮膚軟組織感染等）發(fā)生情況、死亡〔包括心源性死亡、因多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）死亡）〕情況。根據(jù)患者是否進行輸血治療，將其分為輸血組（n=45）和未輸血組（n=38）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 使用Microsoft Excel 2019建立患者信息資料庫，所有數(shù)據(jù)使用SPSS 25.0進行分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；采用多因素Logistic回歸分析探討接受ECMO治療患者發(fā)生院內(nèi)感染、死亡的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 輸血組和未輸血組臨床資料比較 輸血組和未輸血組性別，年齡，有吸煙史、飲酒史、冠心病史、高血壓史、糖尿病史者占比，心搏驟停、急性心肌梗死、暴發(fā)性心肌炎、難治性室性心動過速發(fā)生率，ECMO治療后左心室射血分?jǐn)?shù)、肌酐，ECMO治療前WBC、N比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；輸血組心源性休克發(fā)生率、聯(lián)合IABP治療者占比、ECMO治療前進行心肺復(fù)蘇者占比和ECMO治療后WBC、N、INR、AST、ALT、乳酸及院內(nèi)感染發(fā)生率、死亡率高于未輸血組，ECMO治療前Hb、RBC、PLT和ECMO治療后Hb、RBC、PLT、FIB、白蛋白低于未輸血組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 輸血組和未輸血組臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between transfusion group and nontransfusion group

（續(xù)表1）

2.2 接受ECMO治療患者發(fā)生院內(nèi)感染影響因素的多因素Logistic回歸分析 結(jié)合臨床經(jīng)驗，參考既往相關(guān)文獻［6］，以年齡（實測值）、冠心病史（賦值：有=1，無=0）、高血壓史（賦值：有=1，無=0）、糖尿病史（賦值：有=1，無=0）、輸血治療情況（賦值：是=1，否=0）、ECMO治療前WBC（實測值）、ECMO治療前N（實測值）為自變量，以接受ECMO治療患者是否發(fā)生院內(nèi)感染為因變量（賦值：是=1，否=0），進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，輸血治療是接受ECMO治療患者發(fā)生院內(nèi)感染的影響因素（P＜0.05），見表2。

表2 接受ECMO治療患者發(fā)生院內(nèi)感染影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of nosocomial infection in patients receiving ECMO

2.3 接受ECMO治療患者死亡影響因素的多因素Logistic回歸分析 結(jié)合臨床經(jīng)驗，參考既往相關(guān)文獻［6］，以年齡（實測值）、ECMO治療前進行心肺復(fù)蘇情況（賦值：是=1，否=0）、輸血治療情況（賦值：是=1，否=0）、ECMO治療后左心室射血分?jǐn)?shù)（實測值）、ECMO治療后乳酸（實測值）為自變量，接受ECMO治療患者死亡情況為因變量（賦值：是=1，否=0），進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，ECMO治療后左心室射血分?jǐn)?shù)、乳酸是接受ECMO治療患者死亡的影響因素（P＜0.05），見表3。

表3 接受ECMO治療患者死亡影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of death in patients receiving ECMO

3 討論

在ECMO治療過程中，紅細胞受到體外循環(huán)管路的高剪切力和膜氧合器的壓差影響，細胞膜的性質(zhì)發(fā)生改變，導(dǎo)致其易破裂并引發(fā)出血和溶血。據(jù)報道，接受ECMO治療的患者出血并發(fā)癥的發(fā)生率高達40%［7］，這導(dǎo)致患者對輸血治療的需求增加，但目前關(guān)于接受ECMO治療患者的輸血治療策略，國內(nèi)外研究尚無定論［8］。分析原因可能是很少有研究能夠評估輸注懸浮紅細胞對患者帶來的不良反應(yīng)，故無法權(quán)衡輸血治療的利弊。而了解輸注懸浮紅細胞對患者帶來的不良反應(yīng)，將有助于指導(dǎo)血液制品的合理使用，并使患者獲益。有研究表明，輸注懸浮紅細胞與患者發(fā)生院內(nèi)感染和死亡有關(guān)［6］，而輸血治療是否增加接受ECMO治療患者的感染率及死亡率仍有待進一步討論。本研究旨在分析輸血治療與接受ECMO治療患者發(fā)生院內(nèi)感染及死亡的關(guān)系。

本研究結(jié)果顯示，輸血組ECMO治療前Hb、RBC、PLT低于未輸血組，分析原因為輸血組患者在ECMO治療期間發(fā)生了大量失血；而輸血組ECMO治療后Hb、RBC、PLT仍低于未輸血組，分析原因為輸血組有較多患者接受IABP治療，在ECMO治療的同時進行IABP治療會進一步導(dǎo)致血液稀釋、消耗［9］。本研究結(jié)果還顯示，輸血組ECMO治療后WBC、N高于未輸血組，這說明輸血組患者存在炎癥反應(yīng)；輸血組ECMO治療后白蛋白低于未輸血組，分析原因為在炎癥狀態(tài)下，毛細血管通透性增加，可導(dǎo)致白蛋白滲出，進而引起白蛋白降低［10］。另外，本研究結(jié)果還顯示，輸血組ECMO治療后AST、ALT高于未輸血組，說明輸血組患者肝功能出現(xiàn)異常，而關(guān)于ECMO治療后出現(xiàn)肝功能異常的原因目前國內(nèi)外研究尚未闡明，有待今后研究進一步討論。此外，輸血組ECMO治療后乳酸高于未輸血組，說明輸血組患者組織灌注不良，提示其預(yù)后可能較差［11］。本研究結(jié)果還顯示，輸血組ECMO治療后INR高于未輸血組、FIB低于未輸血組，說明輸血組患者凝血功能出現(xiàn)異常，這考慮與患者大量失血、肝功能異常及應(yīng)用抗凝藥物有關(guān)。

有研究發(fā)現(xiàn)，輸注懸浮紅細胞是心臟手術(shù)后患者發(fā)生院內(nèi)感染的獨立危險因素［6］。本研究結(jié)果亦顯示，輸血組院內(nèi)感染發(fā)生率高于未輸血組，且多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，輸血治療是接受ECMO治療患者發(fā)生院內(nèi)感染的危險因素。輸血制品中含有多種免疫神經(jīng)遞質(zhì)，如殘余白細胞、老化紅細胞、殘余血小板和細胞外囊泡等，這些免疫神經(jīng)遞質(zhì)能夠促進抗炎細胞因子釋放，抑制單核/巨噬細胞釋放，導(dǎo)致中性粒細胞活性降低、自然殺傷細胞活性降低、免疫細胞凋亡、T淋巴細胞活性降低及增殖受損［9］，從而誘導(dǎo)患者發(fā)生免疫抑制，使其發(fā)生感染性疾病。

有研究表明，輸注懸浮紅細胞產(chǎn)生的免疫抑制反應(yīng)會對危重癥患者的預(yù)后產(chǎn)生不良影響［5］。LO PINTO等［12］進行的單中心回顧性隊列研究顯示，輸注懸浮紅細胞與危重癥患者死亡率升高相關(guān)。同時GUIMBRETIèRE等［13］的前瞻性研究結(jié)果顯示，ECMO治療與血制品大量消耗有關(guān)，大量輸注血制品與患者發(fā)生院內(nèi)死亡有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，輸血組死亡率高于未輸血組，但多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，ECMO治療后左心室射血分?jǐn)?shù)、乳酸是接受ECMO治療患者死亡的影響因素，而并未發(fā)現(xiàn)輸血治療是接受ECMO治療患者死亡的影響因素，與上述研究結(jié)果［12-13］不符，考慮與上述研究并未對患者自身的病情嚴(yán)重程度進行細致評價有關(guān)。本研究結(jié)果還顯示，輸血組心源性休克發(fā)生率、聯(lián)合IABP治療者占比、ECMO治療前進行心肺復(fù)蘇者占比高于未輸血組，說明輸血組患者病情比較危重，這可能是導(dǎo)致其死亡的主要原因，而與輸血治療并無直接因果關(guān)系。因此，筆者認為ECMO治療期間給予患者輸血治療是可行的，但應(yīng)盡可能減少輸血治療產(chǎn)生的不良反應(yīng)，如院內(nèi)感染。而減少輸血治療產(chǎn)生的不良反應(yīng)，最重要的是制定最佳輸血治療策略。SROUJI等［14］研究表明，輸血治療產(chǎn)生的影響可能是患者病情與不良反應(yīng)共同作用的結(jié)果，因而需要個性化地制定接受ECMO治療患者的輸血治療策略。近期有關(guān)最佳輸血治療策略的研究主要涉及設(shè)置嚴(yán)格的輸血閾值［15］和使用去白細胞的懸浮紅細胞輸血制品［16］兩方面，但相關(guān)研究相對缺乏，仍需進一步探索接受ECMO治療患者的最佳輸血治療策略。

綜上所述，輸血治療是接受ECMO治療患者發(fā)生院內(nèi)感染的危險因素，而與患者死亡無關(guān)。但本研究尚存在一定局限性：首先，本研究為單中心的回顧性研究，且樣本量較小，研究結(jié)果可能存在一定偏倚。另外，本研究缺乏更加詳細的臨床資料，無法更加細致地評價輸注單位劑量的懸浮紅細胞對接受ECMO治療患者發(fā)生院內(nèi)感染或死亡的影響。因此，尚需要多中心、大樣本量的隨機對照研究進一步評價輸血治療及其劑量與接受ECMO治療患者發(fā)生院內(nèi)感染及死亡的關(guān)系。

作者貢獻：扎亞進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，文獻/資料收集、整理，數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學(xué)處理，撰寫與修訂論文；扎亞、王寶珠進行研究的實施與可行性分析、結(jié)果的分析與解釋；阿迪拉·阿扎提負責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。