血氯離子水平與急性A型主動脈夾層患者術后30 d內預后的相關性研究

黃鵬飛，張云靜，馬冬，2*，吳云艷，趙永波*

急性主動脈夾層（acute aortic dissection，AAD）作為常見兇險急癥之一，年發病率為6/10萬，其診斷和治療面臨巨大挑戰[1]。其中急性A型主動脈夾層（acute Stanford type A aotic dissection，ATAAD）占AAD的60%～70%，因累及升主動脈及主動脈弓，導致血流對血管壁的沖擊力、剪切力增強，造成夾層更易破裂，危險性更高[2]。ATAAD首發癥狀常為突發嚴重的胸部或背部疼痛，并伴有低血壓、暈厥、神經功能異常、惡心嘔吐等癥狀，患者常有瀕死感，類似于急性心肌梗死或肺栓塞[3]。該病一旦發作，手術是首選治療方式，如果不進行手術，發病最初48 h內死亡率可高達45%[4]。近年來我國ATAAD的發病率呈上升趨勢[5]，急救措施的規范化，輔助檢查手段的進步，已為危重ATAAD患者爭取了更多的手術機會。有效預測ATAAD患者病程進展及治療結果可協助外科醫生做出合理的醫療決策，同時幫助醫生在治療前就可能的臨床結果與患者和家屬進行有效的溝通。已發現影響ATAAD患者預后的影響因素包括：高齡、女性、組織灌注不足、血小板計數、血漿D-二聚體、C-反應蛋白、體外循環時間、手術時間和術后透析等[6-13]，但有效的預后標志物仍然有限。ATAAD患者由于心功能受損，血流動力學急驟變化，血流灌注不足導致缺血缺氧[14]，可能會引起機體代謝性酸中毒，從而影響血氯離子（Cl-）水平[15]。

Cl-在人體細胞外液中含量豐富，具有維持體液電解質酸堿平衡、調節滲透壓及免疫調節的作用，其參考范圍為97～107 mmol/L[16]。隨著時間推移，越來越多的研究開始認識到氯化物的重要性，特別是與酸堿機制和Cl-通道相關的持續研究[17]。課題組前期研究發現，AAD患者入院時血鈉離子（Na+）水平升高與短期不良預后相關[18]，而人體中Na+與Cl-水平密切相關。已有報道發現，發生代謝性酸中毒的ATAAD患者死亡率更高，但判斷酸堿失衡的結果均基于動脈穿刺后的血氣分析，這可能引起局部血腫和其他并發癥[19-20]。血清學檢查是臨床上常見的檢查方法，具有操作簡單、方便、無創等優點，能一定程度上了解患者的電解質情況，從而評估患者酸堿平衡狀態[21]。因此，本研究從患者血清Cl-的角度探討其與ATAAD患者術后30 d內全因死亡之間的關系，并分析ATAAD患者血Cl-水平與血Na+水平之間的相關性，以期發現高效、便捷的預后標志物。

1 對象與方法

1.1 研究對象 采用回顧性隊列研究方法，連續收集2016年2月至2019年12月河北醫科大學第四醫院經孫氏手術治療的ATAAD患者206例，患者均經影像學檢查確診為ATAAD[22]。排除標準：（1）未滿18周歲；（2）發病超過14 d；（3）夾層史；（4）馬凡綜合征；（5）妊娠期婦女；（6）患有癌癥；（7）長期接受抗炎藥物治療；（8）合并嚴重并發癥；（9）資料不全；（10）入院后24 h內靜脈注射高滲鹽水；（11）入院后24 h內未及時接受手術治療。本研究遵守《赫爾辛基宣言》，由于本研究的非侵入性和患者匿名性，經河北醫科大學第四醫院倫理委員會審核批準（2021k7359），免除受試者知情同意。

1.2 資料收集

1.2.1 基本資料 患者基本資料來自河北醫科大學第四醫院電子住院病歷系統，收集患者的基本資料包括：性別、年齡、既往病史、吸煙（平均每日吸煙>1支，持續1年以上且目前未戒煙者）、飲酒（平均每日攝入酒精含量50%以上的酒超過100 ml，且持續飲用達到1年以上者）、體溫、心率、收縮壓、舒張壓、住院時長等。

1.2.2 實驗室檢查 采用入院首采靜脈血評估實驗室指標：包括丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶、肌酐、尿素氮、血糖、血小板計數、白細胞計數、紅細胞計數、血紅蛋白、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、單核細胞計數、陰離子間隙、血Na+、血Cl-、血鉀離子（K+）、血鈣離子（Ca2+）等；患者實驗室檢查均在入院24 h內完成。

1.2.3 影像學檢查 通過影像學檢查患者的夾層類型及是否發生術前灌注不足。

1.2.4 術中資料 本研究納入的患者均為接受了孫氏手術的患者，具體手術方法詳見文獻[23]。術中收集資料包括體外循環時間、主動脈阻斷時間等。

1.3 隨訪 隨訪起止時間為患者行孫氏手術結束起至術后30 d內，通過病歷系統查詢或電話咨詢方式隨訪患者術后30 d內全因死亡及術后不良結局發生情況（若術后30 d內患者未出院，采用病歷系統查詢；若患者術后30 d內出院，則采用電話咨詢），術后不良結局包括術后30 d內患者發生急性腎損傷、譫妄、急性腦卒中、術后二次出血。以患者術后30 d內全因死亡（放棄術后治療離院者視為死亡）為終點事件。

1.4 分組 根據入院血Cl-水平三分位值將206例患者分為三組：T1組（血Cl-≤102 mmol/L，n=69）、T2組（102 mmol/L<血 Cl-≤ 106 mmol/L，n=70）、T3組（血Cl->106 mmol/L，n=67），比較不同組間的基線資料和術后30 d內預后結局。為了分析血Cl-與血Na+的關系，根據血Cl-與血Na+預測ATAAD患者術后30 d內全因死亡的最佳截斷值（107 mmol/L和139 mmol/L）將ATAAD患者分為四組：高血Cl-高血Na+組（ 血 Cl->107 mmol/L+血 Na+>139 mmol/L組，n=35），高血Cl-低血Na+組（血Cl->107 mmol/L+血Na+≤139 mmol/L組，n=21），低血Cl-高血Na+組（血Cl-≤107 mmol/L+血Na+>139 mmol/L組，n=41），低血Cl-低血Na+組（血Cl-≤107 mmol/L+血Na+≤139 mmol/L組，n=109），比較各組間的全因死亡率和累積生存率。按年齡≥50歲（是/否）、性別（男/女）、高血壓（是/否）、吸煙（是/否）、飲酒（是/否），血Na+>139 mmol/L（是/否）水平分組進行亞組分析，以評價血Cl-與上述亞組之間的交互作用。

1.5 統計學方法 采用SPSS 24.0統計學軟件進行數據分析。采用Shapiro-Wilk法對計量資料進行正態性檢驗；符合正態分布的計量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD法；非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗，組間兩兩比較采用Bonferroni法；計數資料以例數和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。繪制入院時血Cl-、血Na+水平對ATAAD患者術后30 d內全因死亡預測價值的受試者工作特征（ROC）曲線，計算ROC曲線下面積（AUC）、靈敏度、特異度、最佳截斷值。采用單因素和多因素Logistic回歸分析探討ATAAD患者術后30 d全因死亡的影響因素，年齡與性別是影響心血管手術后死亡重要的危險因素[6-7]，因此將年齡、性別及單因素Logistic回歸分析中P<0.05的自變量納入多因素Logistic回歸分析模型中。采用多因素Logistic回歸分析探討Cl-分別作為連續變量與分類變量對ATAAD患者術后30 d內全因死亡的影響。采用Kaplan-Meier法繪制不同血Cl-水平，不同血Cl-+血Na+水平組ATAAD患者累積生存率的生存曲線，生存曲線比較采用Log-rank檢驗。采用Pearson相關性分析探討血Cl-和血Na+的相關性，0.3≤|r|<0.5為低度相關，0.5≤|r|<0.8為中度相關，|r|≥0.8為高度相關。為了確保結果穩健性，利用相乘交互作用模型評價血Cl-與年齡、性別、高血壓、吸煙、飲酒及血Na+水平亞組之間的交互作用。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組ATAAD患者臨床基線資料比較 206例患者平均年齡（51.6±11.5）歲，三組患者基線資料比較結果顯示：三組患者的體溫、收縮壓、陰離子間隙、血Na+水平相比，差異有統計學意義（P<0.05）；T2組、T3組的收縮壓、血Na+水平和T3組陰離子間隙與T1組相比，差異有統計學意義（P<0.05）；T3組體溫、收縮壓與T2組相比，差異有統計學意義（P<0.05，表1）。

表1 三組ATAAD患者臨床基線資料比較Table 1 Baseline characteristics of three groups of acute Stanford type A aortic dissection patients

2.2 三組患者術后30 d內預后結局比較 三組患者術后30 d內全因死亡率、急性腎損傷發生率、急性腦卒中發生率相比，差異有統計學意義（P<0.05）。T3組30 d全因死亡率、急性腎損傷發生率、急性腦卒中發生率高于T1組和T2組，差異有統計學意義（P<0.05）；T2組全因死亡率高于T1組，差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

表2 三組患者術后30 d內預后結局比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of outcomes of three groups within 30 days after operation

2.3 入院時血Cl-、血Na+水平對ATAAD患者術后30 d內全因死亡的預測價值 繪制入院時血Cl-、血Na+水平預測ATAAD患者術后30 d內全因死亡的ROC曲線，結果顯示，入院時血Cl-水平預測ATAAD患者術后30 d內全因死亡的AUC為0.695〔95%CI（0.595，0.795），P<0.01〕，約登指數、靈敏度及特異度分別為0.331、54.5%、78.6%；最佳截斷值為107.8 mmol/L。入院時血Na+水平預測患者術后30 d內全因死亡的AUC為0.648〔95%CI（0.544，0.752），P<0.01〕，約登指數、靈敏度及特異度分別為0.282、60.6%、67.6%；最佳截斷值為139.5 mmol/L（圖1）。為方便臨床應用，本研究中血Cl-、血Na+的最佳截斷值定義為107 mmol/L和139 mmol/L。

圖1 入院時血Cl-、血Na+水平預測ATAAD患者術后30 d內全因死亡的ROC曲線Figure 1 ROC curve analysis of admission serum Cl- and Na+ for predicting postoperative 30-dayall-cause mortality in acute Stanford type A aortic dissection patients

2.4 ATAAD患者術后30 d全因死亡影響因素的Logistic回歸分析 以ATAAD患者術后30 d內全因死亡（賦值：否=0，是=1）為因變量，以年齡（賦值：實測值）、男性（賦值：否=0，是=1）、高血壓（賦值：否=0，是=1）、冠心病（賦值：否=0，是=1）、吸煙（賦值：否=0，是=1）、飲酒（賦值：否=0，是=1）、體溫（賦值：實測值）、心率（賦值：實測值）、收縮壓（賦值：實測值）、舒張壓（賦值：實測值）、丙氨酸氨基轉移酶（賦值：實測值）、天冬氨酸氨基轉移酶（賦值：實測值）、肌酐（賦值：實測值）、尿素氮（賦值：實測值）、血糖（賦值：實測值）、血小板計數（賦值：實測值）、白細胞計數（賦值：實測值）、紅細胞計數（賦值：實測值）、血紅蛋白（賦值：實測值）、中性粒細胞計數（賦值：實測值）、淋巴細胞計數（賦值：實測值）、單核細胞計數（賦值：實測值）、體外循環時間>4 h（賦值：否=0，是=1）、術前發生灌注不足（賦值：否=0，是=1）、陰離子間隙（賦值：實測值）、血Na+（賦值：實測值）、血K+（賦值：實測值）、血Ca2+（賦值：實測值）、血Cl-（賦值：實測值）為自變量，進行單因素Logistic回歸分析結果顯示：血Na+、血Cl-和術前發生灌注不足是ATAAD患者術后30 d內全因死亡的影響因素（P<0.05，表3）。將年齡、性別[6-7]及單因素Logistic回歸分析中P<0.05的自變量（賦值同上）納入多因素Logistic回歸分析中，結果顯示，高血Cl-、高血Na+和術前發生灌注不足是患者全因死亡的獨立危險因素〔OR=1.168，95%CI（1.058，1.289），P=0.002；OR=1.098，95%CI（1.012，1.191），P=0.024；OR=5.837，95%CI（2.395，14.226），P<0.001〕（表4）。當將血Cl-水平三分位分組（賦值：T1組=0，T2組=1，T3組=2）和血Cl-水平最佳截斷值（賦值：≤107 mmol/L=0，>107 mmol/L=1）分組為自變量時，進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，T3是T1組ATAAD患者術后30 d內全因死亡風險的3.785倍〔95%CI（1.121，12.782），P=0.032〕，血Cl->107 mmol/L是血Cl-≤107 mmol/L ATAAD患者術后30 d內死亡風險的3.367倍〔95%CI（1.469，9.186），P=0.005〕。

表3 ATAAD患者30 d內術后全因死亡的單因素Logistic回歸分析Table 3 Univariate Logistic regression analysis of factors associated with postoperative 30-day all-cause mortality in acute Stanford type A aortic dissection patients

表4 ATAAD患者術后30 d內術后全因死亡的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of factors associated with postoperative 30-day all-cause mortality in acute Stanford type A aortic dissection patients

2.5 不同血Cl-水平ATAAD患者術后30 d內累積生存率的比較 Kaplan-Meier生存曲線顯示：T3組患者術后30 d累積生存率分別低于T1組、T2組，差異有統計學意義（χ2=8.711，P=0.003；χ2=9.079，P=0.011），見圖2a；血Cl->107 mmol/L組患者30 d累積生存率低于血Cl-≤107 mmol/L組，差異有統計學意義（χ2=13.326，P<0.001），見圖2b。

圖2 不同Cl-水平ATAAD患者術后30 d內累積生存率的生存曲線Figure 2 Cumulative survivalcurves within 30 days after surgery for acute Stanford type A aortic dissection patients with different admission serum Cl- levels

2.6 血Cl-和血Na+的關系 Pearson相關性分析結果顯示，血Cl-和血Na+呈低度正相關（r=0.401，P<0.001，圖3）。高血Cl-高血Na+組、高血Cl-低Na+組、低血Cl-高血Na+組和低血Cl-低血Na+組的全因死亡率分別為31.4%、33.3%、22.0%和5.5%，四組全因死亡率相比，差異有統計學意義（χ2=20.89，P<0.001）。繪制Kaplan-Meier生存曲線分析四組患者術后30 d內累積生存率，四組患者30 d累積生存率相比，差異有統計學意義（χ2=19.231，P<0.001）；高血Cl-高血Na+組30 d累積生存率分別低于其余三組，差異有統計學意義（χ2=16.398，P<0.001；χ2=13.719，P<0.001；χ2=9.225，P=0.002），見圖4。

圖3 血Cl-與血Na+相關性的散點圖Figure 3 Scatter plot of admission serum Cl- and Na+

2.7 亞組分析 以ATAAD患者術后30 d內全因死亡為結局事件，按年齡、性別、高血壓、吸煙、飲酒及血Na+水平進一步亞組分析血Cl-與上述亞組之間的交互作用，結果顯示，年齡、性別、高血壓、吸煙及飲酒與血Cl-水平不存在交互作用（P交互>0.05）；但血Cl-水平與血Na+水平存在一定交互作用（P交互=0.012），見圖5。

圖5 血Cl-與ATAAD患者30 d內全因死亡的亞組分析Figure 5 Subgroup analysis for the association of admission serum Cl- and postoperative 30-day all-cause mortality in acute Stanford type A aortic dissection patients

3 討論

盡管治療手段的進步降低了ATAAD患者高死亡率的風險，及時的手術治療可將術后30 d內死亡率降至20%以下[8]，但是對于患者的預后影響仍然有限。SANTINI等[24]回顧性分析指出，隨著外科手術技術愈加成熟和標準化，與術中和術后臨床情況相比，術前臨床情況對ATAAD手術患者術后院內死亡率的預測作用愈加重要。本研究結果表示，入院時血Cl-水平能預測ATAAD患者30 d全因死亡，最佳截斷值為107 mmol/L，將年齡、性別及單因素Logistic回歸分析中P<0.05的自變量納入多因素Logistic回歸分析后，高血Cl-仍是ATAAD患者術后30 d內全因死亡的獨立危險因素〔OR=1.168，95%CI（1.058，1.289），P=0.002〕，T3組患者術后30 d全因死亡率和累積生存率均低于T1組、T2組（χ2=8.711，P=0.003；χ2=9.079，P=0.011），差異有統計學意義（χ2=8.711，P=0.003；χ2=9.079，P=0.011）。

Cl-作為人體中含量最多的陰離子，在維持體液穩態中發揮重要作用，但在臨床工作中時常被忽視[16]。入院血Cl-的異常變化影響多種疾病的預后，包括外科重癥監護患者住院死亡、感染性休克兒童的28 d全因死亡、接受冠狀動脈旁路移植的患者術后發生腎功能不良等[25-27]，特別是在急診患者住院前24 h內，高達75%的重癥患者發生高氯血癥[28]。但是，高血Cl-與ATAAD患者的不良預后關系的機制并不明確，其可能原因是：（1）高濃度的氯化物伴有代謝性酸中毒，而嚴重的代謝性酸中毒被認為是ATAAD患者術后死亡的強預測因素之一[19-20]。代謝性酸中毒可引起心血管系統的功能障礙，導致心律失常、降低心肌收縮能力及血管對兒茶酚胺的敏感性[29]，從而影響患者預后。不僅如此，本研究還發現術前發生灌注不足是ATAAD患者術后30 d內全因死亡的危險因素〔OR=5.837，95%CI（2.395，14.226），P<0.001〕，當發生灌注不足時，糖的有氧過程受阻，三羧酸循環無法順利完成，使得無氧酵解的途徑被激活，產生大量酸性物質，并導致體內酸性物質過度堆積，同時也會引起代謝性酸中毒[1，19-20，29-31]。（2）高血Cl-導致血流動力學紊亂。體內試驗發現，注射富含Cl-的溶液后引發血流動力學效應，導致平均動脈壓及心臟指數不同程度的下降，這種血流動力學效應可能與腎素-血管緊張素-醛固酮系統有關，即高血Cl-使腎素分泌減少、血壓下降[32-33]。已有報道指出術前有嚴重低血壓的ATAAD患者預后更差，因為發病時血流量的減少可能引起頸部動脈供血不足，從而導致大腦缺血，引起術后腦功能并發癥[34]。本研究同樣發現T3組ATAAD患者收縮壓低于T1組、T2組。（3）高血Cl-可促進炎性反應。高血Cl-可能是促炎因子，與白介素6、白介素10及腫瘤壞死因子水平升高有關[35]，而主動脈夾層的發生、發展均受炎性反應的影響。當炎性反應發生后，導致血管平滑肌細胞凋亡和壞死以及膠原蛋白沉積、斷裂，從而招募炎性細胞并激活胞內信號轉導途徑和促進炎性因子表達，加重了血管損傷，最終導致主動脈破裂，危及患者生命[36]。

已有報道指出血Na+和血Cl-的水平呈正相關，高水平的血Na+通常伴隨高水平的血Cl-[37]。本研究發現血Na+和血Cl-均是ATAAD患者術后30 d內全因死亡的危險因素〔OR=1.168，95%CI（1.058，1.289），P=0.002；OR=1.098，95%CI（1.012，1.191），P=0.024〕，高血Cl-高血Na+組30 d累積生存率分別低于其余三組（χ2=16.398，P<0.001；χ2=13.719，P<0.001；χ2=9.225，P=0.002）。盡管血 Cl-具有重要的生理意義，但在臨床實踐中關注更多的是血K+或血Na+，忽視了對血Cl-的評估[16]。有研究發現，血Cl-比血Na+在預測中重度顱腦損傷患者早期死亡中具有更強的預后價值[38]，本研究中血Cl-與血Na+水平之間只有低度相關性（r=0.401，P<0.001），這表明血Cl-和血Na+水平可能提供不同的預測信息。此外，亞組分析發現，血Cl-與血Na+存在一定的交互作用（P交互=0.012），即使血Na+控制在一定的安全范圍內，高血Cl-仍是重要的危險因素。在臨床上，Na+紊亂和Cl-紊亂是常見的電解質紊亂，其發病機制受多個因素影響，同時電解質紊亂在心血管疾病患者中普遍存在，并與心血管死亡風險增加獨立相關[39]。因此，對電解質紊亂的ATAAD患者應高度重視，并采取對癥治療使體內電解質保持在相對穩定的狀態。

本研究局限性：（1）本研究是單中心、回顧性研究，樣本量有限，需要更多的前瞻性、大規模研究證實；（2）本研究僅關注入院時血Cl-與ATAAD患者術后30 d內預后的相關性，連續性、長期性地觀察血Cl-水平可能會更有價值。綜上所述，入院時高血Cl-水平是ATAAD患者術后30 d內全因死亡的獨立危險因素，且ATAAD患者血Cl-水平和血Na+水平呈低度正相關，本研究為更精準地改善ATAAD患者的預后提供了臨床數據。

作者貢獻：黃鵬飛、馬冬負責文章構思與設計，結果分析與解釋，論文及英文的修訂；黃鵬飛、馬冬、趙永波負責研究實施與可行性分析；張云靜、吳云艷負責數據收集；黃鵬飛負責數據整理與統計學處理，撰寫論文；馬冬負責文章質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。