中醫藥治療重癥肌無力隨機對照試驗結局指標選用現狀研究

彭思揚，李少紅，田煜坤，孟令昊，方瑞英，朱文增

重癥肌無力（MG）是一種神經-肌肉接頭傳遞功能障礙的獲得性自身免疫性疾病[1]。中國MG發病率約為6.8/100萬[2]。已有隨機對照試驗（RCT）與Meta分析結果表明，中藥和針刺等中醫藥療法可能在緩解MG患者臨床癥狀、改善生活質量方面存在益處[3-4]，但尚缺乏高質量的循證醫學證據驗證其有效性和安全性[5]。原因之一是臨床試驗設計中缺乏公認、統一的結局指標，限制了研究結論的推廣，同時導致在開展meta分析等二次研究時由于結局指標不同而無法合并數據[6]。

本文通過全面檢索中醫藥治療MG的RCT，描述相關結局指標選用情況，構建中醫藥治療MG的結局指標池和指標域，分析存在的問題并提出相應建議，以推動構建中醫藥治療MG的核心結局指標集（COS），為臨床試驗設計中結局指標的選用與高質量循證證據的獲得提供基礎[7]。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準 （1）研究對象：MG患者；（2）研究類型為RCT，內容為評價中醫藥療法的臨床療效，不受語種限制；（3）治療措施包括中藥、針刺、艾灸、推拿、拔罐、刮痧、導引、氣功及其他基于中醫藥理論的治療方法，單用或聯合西藥者均納入；（4）期刊文獻、學位論文、會議論文。

1.2 文獻排除標準 （1）僅以探索中醫藥作用機制為研究目的的文獻；（2）關鍵信息缺失、重復發表的文獻。

1.3 檢索策略 中文數據庫采用主題詞、關鍵詞、摘要和篇名相結合的方式進行檢索，檢索詞包括“重癥肌無力”“痿證”“痿癥”“痿病”“肌無力”“中醫”“中藥”“針刺”“針灸”“艾灸”“拔罐”等，中文數據庫包括中國知網（CNKI）、維普網（VIP）、萬方數據知識服務平臺（Wanfang Data）和中國生物醫學文獻服務系統（SinoMed）。英文數據庫采用主題詞與自由詞相結合的方法，檢索詞包括“Myasthenia Gravis”“Acupuncture”“Medicine，Chinese Traditional”等，英文數據庫包括Medline、PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science。檢索時限從各數據庫建庫至2022-04-01。將各數據庫檢索到的文獻導入NoteExpress V3.5.0.9054文獻管理軟件，運用查重功能刪除重復文獻。2位研究者根據納、排標準，獨立閱讀文獻標題及摘要，保留可能符合要求的文獻，最后閱讀全文，納入符合要求的文獻。

1.4 資料提取 使用Excel 2019提取資料，提取內容包括：文題、第一作者、發表年度、收錄期刊、隨機方法、盲法、干預措施與周期、主要與次要結局指標、療效評價標準、隨訪時間節點及脫落情況等。

1.5 統計結局指標頻次、劃分指標域 統計中醫藥治療MG的RCT各項結局指標選用頻次，并對結局指標進行分類。參考《中醫藥臨床試驗核心指標集研制技術規范》[8]，依據指標的功能屬性歸納為7個指標域：中醫病證、癥狀/體征、理化檢測與檢查、生活質量、遠期預后、經濟學評估和安全性事件。

1.6 分析與建議 討論中醫藥治療MG的RCT中結局指標選用存在的問題，提出相應的建議。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 檢索8大中英文數據庫，根據納、排標準，本研究共納入186篇文獻，其中期刊論文149篇、畢業論文32篇、會議論文5篇。見圖1。

圖1 中醫藥治療重癥肌無力隨機對照試驗結局指標文獻篩選流程Figure 1 Flowchart of screening randomized controlled trials of myasthenia gravis treated with traditional Chinese medicine

2.2 納入文獻基本特征 中醫藥干預MG的RCT最早發表于1992年，近年來相關文獻發表數量呈增長趨勢。納入文獻中治療周期為1～208周，其中選擇4～16周為治療周期的RCT所占比例最多（60.75%，113篇文獻），18篇文獻未報告治療周期（9.68%）。納入文獻中以選用3次隨訪為最多（83.33%），其中8篇文獻未報告隨訪次數（4.30%）。12篇文獻報告了對受試者與試驗人員實施盲法（6.45%），174篇未報告是否設盲（93.55%）。單篇研究最少選用1項、最多選用12項結局指標，大部分文獻選擇1～6項結局指標（85.48%，159篇）。納入的186篇文獻中，僅有2篇明確報告了主要結局指標與次要結局指標（1.08%），具體見表1。

表1 中醫藥治療重癥肌無力隨機對照試驗基本特征Table 1 Basic characteristics of randomized controlled trials of myasthenia gravis treated with traditional Chinese medicine

2.3 結局指標頻次統計與指標域 納入的186篇文獻，涉及71個結局指標，各指標共計選用724次，單篇文獻選用1～12項。全部結局指標大致可分為7個大類：（1）MG嚴重程度量表：133次；（2）MG生活質量相關量表：20次；（3）中醫證候積分：70次；（4）安全性指標：66次；（5）血生化指標：224次；（6）肌力變化：3次；（7）其他：208次。各結局指標分類與使用頻次情況見表2，指標域見圖2。

表2 中醫藥治療重癥肌無力隨機對照試驗結局指標使用情況Table 2 Classification and frequency of outcomes used in randomized controlled trials of myasthenia gravis treated with traditional Chinese medicine

（續表2）

圖2 中醫藥治療重癥肌無力隨機對照試驗指標域Figure 2 Outcome domains used in randomized controlled trials of myasthenia gravis treated with traditional Chinese medicine

3 討論

3.1 中醫藥治療MG的RCT結局指標選用特點 中醫藥治療MG的RCT結局指標以MG相關量表和有效率為主要形式；重視從免疫穩態、細胞因子與炎癥等角度，探索中醫藥作用機制；中醫證候積分體現了中醫臨床研究特色；重視中醫藥安全性評價。

3.2 中醫藥治療MG的RCT結局指標存在的問題

3.2.1 主、次結局指標區分不明確 主要結局指標是指能夠反映臨床試驗目的、與臨床終點結局關系最密切的療效指標，通常具有易于量化、客觀性強、重復性高的特點，且應是相關領域已有的公認標準的指標[9]。臨床試驗需要確定1～2個主要結局指標，作為估算樣本量、明確統計方法、解釋試驗結果和評價療效的基礎[10]。此外，一般還需確定次要結局指標，作為主要試驗目的的輔助支持。本研究納入的186篇RCT中僅有2篇（1.08%）文獻明確了主要結局指標與次要結局指標[11-12]，反映了中醫藥臨床試驗設計中結局指標設定的不規范。

3.2.2 缺少國際公認的結局指標 結局指標的選擇，尤其是主要結局指標，應當是相關領域公認的指標。用非國際公認的結局指標來觀測和評價中醫藥療法的有效性，必然影響研究結果和結論的認可度。本研究納入的186篇RCT中有104篇（55.91%）選用了重癥肌無力絕對和相對評分法（MG-ARS）作為結局指標。MG-ARS由我國著名神經免疫學家許賢豪教授首次提出，經改良后在中國廣泛應用，能評價MG疾病嚴重程度和治療后的改善程度，但并未在國際上廣泛使用[13]，相較而言，重癥肌無力生活能力量表（MG-ADL）、重癥肌無力定量評分（QMG）、重癥肌無力生活質量量表（MG-QOL）、重癥肌無力復合量表（MGC）等在國際上的認可度和選用率更高[14]。

3.2.3 安全性評價值得進一步重視 任何一種干預措施，安全性評價與療效評價同樣重要[15]，尤其對于中藥復方制劑，成分復雜，不良反應不夠明確，進行規范的安全性評價是提高中醫藥認可度和制訂臨床決策的基礎[16]。納入的186篇RCT中，僅66篇（66/186，35.48%）明確評價了中醫藥療法的安全性。中藥臨床試驗中，應根據干預與隨訪周期，動態監測受試者生命體征、血常規、尿常規、肝腎功能、心電圖等指標，詳細記錄不良事件、處理與轉歸情況[17]。對于針刺、拔罐等中醫特色物理治療，除關注安全性指標外，還應詳細記錄皮損、出血、暈針、滯針、感染等相關不良反應[18]。

3.2.4 結局指標數量與評價時間點差異大 本研究納入的文獻中，單項研究選用的結局指標數量為1～12項，差異較大。結局指標過少時研究的豐富度與深度不夠，結局指標過多則存在人力與經費的消耗問題。結局指標數量的選擇缺少參考標準，需要根據研究目的、研究周期和經費等多方面因素綜合決定。

納入文獻中選擇的治療周期為1～208周，隨訪評價次數為2～7次，治療周期與隨訪頻次的選擇同樣無可參照標準[19]。治療周期短、隨訪次數少，能節省人力資源與研究經費，保證受試者良好的依從性，但無法評價中醫藥遠期療效與安全性，尤其對于MG這種病情易于波動和復發且需要長期治療的慢性神經免疫性疾病來說，較長周期的監測與隨訪是必要的。相反則會帶來資源消耗問題，并且當MG患者經過一段時間治療達到相對穩定，即最小臨床狀態（MMS）后[20]，繼續干預不一定能帶來明顯的臨床改善，對穩定后的MG患者進行長期隨訪與療效評價是不合適的。

由于MG病情的易波動性特點，藥物、飲食、勞累、情緒等因素能在短時間對患者骨骼肌無力癥狀產生較大影響。如果在受試者服用對癥治療藥物溴吡斯的明后4～6 h內，即在藥物作用時間窗內，或是飽食、休息后進行隨訪評估，則很有可能獲得較好的結果。故對于MG受試者的隨訪，應明確并統一具體的時間點和注意事項，如是否服用藥物、空腹或是飯后等，以排除上述因素對療效評價的影響。本研究納入的文獻均未提及受試者隨訪評估的具體時間與要求，存在相應因素對結局指標評價結果的影響。

3.2.5 結局指標評價存在偏倚風險 研究的偏倚風險越低，其研究結果的可靠性越高。在結局指標評價時使用盲法，尤其在評價主觀性指標時，如中醫證候積分、MG-QOL等，可盡量避免安慰劑效應對試驗結果的影響。中醫藥治療MG的RCT中，僅12篇（6.45%）明確提及對受試者及試驗人員使用盲法，且均未提及是否對結果分析人員實施盲法，存在相應的偏倚風險[16]。數據完整性與選擇性報告上，RCT均未提供臨床注冊信息，無法得知偏倚風險[21]。

3.2.6 結局指標未納入衛生經濟學評價 治療過程中的經濟因素越來越受到重視，近年流行病學專家推薦將衛生經濟學因素納入臨床研究分析[10]。由于MG患者需要長期甚至終身服藥，不論是中藥或是西藥，都會給患者個人和國家醫療體系帶來經濟負擔。對中醫藥療法進行經濟-效益評價，并與現在使用的標準西醫治療進行相關指標比較，對于MG患者根據自身情況選擇治療是有幫助的。本研究納入的186篇RCT均未進行衛生經濟學評價，可能與相關評價結局指標不完善有關[22]。

3.2.7 中醫療效評價指標不規范，過度使用“有效率”納入的186篇RCT中有70篇（70/186，37.63%）采用了中醫證候療效指標，體現了中醫藥臨床研究的特色，但各研究選擇的主證、次證、評分數值和指標的組合差異性較大，無統一規范的標準。有175篇文章（175/186，94.1%）使用“有效率”作為結局指標，有效率是一種綜合性指標，多依據中醫證候積分、量表評分變化率劃分療效等級并計算總有效率。其含義不明確，使結果解釋變得復雜[23]，一般不建議使用含義不明確的“有效率”。

3.3 建議

3.3.1 推進COS的構建 COS是指得到業界公認的臨床結局、結局指標的最小集合，即在某種健康狀態下，推薦所有臨床試驗應該測量和報告“什么樣”的結局[24]。構建COS可以規范化、標準化臨床研究結局指標，減少發表偏倚或選擇性報告，用于不同治療橫向比較及不同研究縱向的Meta分析[25]。自從COS的概念引入中國以來，構建中醫臨床研究核心指標集（COS-TCM）的討論與實踐不斷增多[23]，但目前尚無中醫藥治療MG的COS。按照國際公認的規范程序[26-27]，以循證醫學專家為主導構建與完善，臨床研究者參與并實踐，最終建立中醫藥治療MG的COS-TCM。

3.3.2 選擇國際公認的結局指標與安全性指標并明確主次 THOMSEN等[28]統計了2016—2020年大型MG臨床試驗中的主要結局指標選用情況，其中QMG選用頻次最高，MG-ADL次之。主要結局指標可參考選用QMG、MG-ADL，次要結局指標中中醫證候積分應當選用，根據研究目的不同，可酌情選用MG-QOL、MGARS、MG相關抗體和血生化指標等其他次要指標。安全性指標應當包括生命體征、血尿便常規、肝腎功能、心電圖等。根據選定的結局指標規范地觀測和評價中醫藥療法的有效性與安全性。此外，課題組可邀請衛生經濟學專家，協助進行經濟-效益評價。

3.3.3 選擇合適的治療周期與評價時間點 根據研究目的、研究對象與治療措施特點等因素，綜合選擇合適的治療周期與評價時間點[29]。根據納入文獻統計結果，一般治療周期可選擇4～16周，評價節點可選擇4～6周1次，隨訪次數選擇3次。為排除藥物、飲食、勞累和情緒波動等因素對MG患者肌無力癥狀的影響，結局指標評價建議統一選擇在服藥后、進食后、無勞累和情緒波動時進行。

3.3.4 臨床研究注冊、實施盲法、規范報告 根據RCT設計的隨機、對照、盲法3大原則及“PICOS”原則，完善試驗設計，并進行臨床試驗注冊，詳細說明主要和次要結局指標及隨訪時間節點。規范實施盲法，對結局指標進行盲法評價，盡量做到研究者、評價者和數據分析者三盲，減少相應的偏倚。根據CONSORT聲明，對結局指標與安全性指標的評價結果進行規范的報告[30]。

3.4 研究不足 本文未進行縱向時間線上的比對，無法了解不同時間段的結局指標選用特點，亦未能了解中醫藥治療MG結局指標選擇的發展趨勢。本研究僅涉及中醫藥治療MG的臨床試驗，未能與西醫進行相關研究時結局指標選用情況進行全面比較，未來可進行此類研究，了解中醫藥臨床試驗結局指標選擇的優勢與不足。

作者貢獻：李少紅、朱文增負責文章的構思及設計，提出主要研究指標及研究目的；田煜坤、孟令昊、方瑞英負責文獻篩選與數據統計，繪制圖片與表格；彭思揚負責論文起草、初步撰寫；彭思揚、朱文增負責文章的質量控制及審校，并對文章整體負責。

本文無利益沖突。