痛風患者血鉀水平與代謝相關脂肪性肝病的相關性研究

王俊偉，林令君，宋林凌，成曉翠，聶秀玲*

代謝相關脂肪性肝病（MAFLD）包括非酒精性脂肪肝與非酒精性脂肪性肝炎，其病理特征包括肝臟脂肪變性、肝細胞損傷及炎性反應等。MAFLD是代謝綜合征的肝臟表現，與肥胖、高血壓、糖尿病、高脂血癥、高尿酸血癥等多種代謝性疾病密切相關[1-3]，其最常見的死因為心血管疾病事件。目前MAFLD已成為我國常見的慢性肝病[4]，但仍缺乏特效治療藥物。最新研究證實血尿酸（SUA）水平與MAFLD呈正相關，SUA水平升高可作為MAFLD的獨立預測因子[5]，但具體機制尚不清楚。鉀離子作為人體細胞內主要陽離子，對于維持正常的細胞功能和代謝平衡至關重要。既往多項研究發現在我國老年人群及新診斷2型糖尿病患者中血鉀水平與MAFLD密切相關[6-7]。但關于痛風患者血鉀水平與MAFLD的相關研究尚不足。本文通過病例對照研究初步探討痛風患者血鉀水平與MAFLD的相關性，旨在為痛風患者血鉀水平的管理提供理論依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 采用回顧性分析方法，選取2014年4月至2017年3月于天津醫科大學朱憲彝紀念醫院痛風科住院的痛風患者為研究對象。納入標準：（1）年齡≥18歲；（2）符合原發性痛風診斷標準[8-9]；（3）估算腎小球濾過率（eGFR）≥60 ml·min-1·（1.73 m2）-1。排除標準：（1）導致肝臟脂肪變性的非代謝相關因素，如酒精性肝病（飲酒折合乙醇量，男性>140 g/周，女性>70 g/周）、慢性乙型病毒性肝炎、慢性丙型病毒性肝炎、自身免疫性肝病、遺傳代謝性肝病、藥物性肝病等；（2）存在影響血鉀水平的因素，如合并急慢性腎功能不全、原發性醛固酮增多癥（PA）、庫欣綜合征、神經性厭食以及近期正在應用利尿劑、大量輸血、急慢性腹瀉、急性胃炎等情況；（3）嚴重肝功能衰竭、急性心腦血管疾病及惡性腫瘤。最終納入347例患者，其中男342例，女5例，平均年齡（47.4±12.8）歲。研究對象均知情同意，本研究通過天津醫科大學朱憲彝紀念醫院醫學倫理委員會批準（審批號：ZXYJNYYsMEC2022-2）。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集 收集患者年齡、性別、痛風病程、2型糖尿病史、原發性高血壓病史、身高、體質量、腰圍、臀圍，并計算體質指數（BMI）、腰臀比（WHR）；BMI≥24 kg/m2為超重/肥胖者，BMI<24 kg/m2為體質量正常者。用臺式血壓計連續測量3次右上肢血壓，取平均值作為收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP）指標。

1.2.2 實驗室指標收集 囑患者正常飲食3 d，禁食、禁水10～14 h后于次日清晨抽取肘靜脈血。采用日立7070全自動生化分析儀檢測丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、谷氨酰基轉移酶（GGT）、總膽紅素（TBiL）、直接膽紅素（DBiL）、白蛋白（ALB）、球蛋白（GLB）、空腹血糖（FBG）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、SUA及血鉀、血鈉水平；采用日本TOSOH公司的HLC-723G7全自動糖化血紅蛋白分析儀檢測糖化血紅蛋白（HbA1c）；電化學發光法測定血清胰島素水平。運用穩態模型評估胰島素抵抗程度：胰島素抵抗指數（HOMA-IR）=FBG（mmol/L）×空腹胰島素水平（mU/L）/22.5。

1.2.3 腹部超聲檢查 患者空腹8 h以上，平臥位，右臂上舉外展，由經驗豐富的超聲科醫生采用美國LOGl7彩色超聲診斷儀對患者進行腹部超聲檢查。參照中華醫學會肝病學分會發布的《非酒精性脂肪性肝病診療指南（2010年修訂版）》[10]，具備以下2項者診斷為MAFLD：（1）肝臟近場回聲彌漫性增強（“明亮肝”），回聲強于腎臟；（2）肝內管道結構顯示不清；（3）肝臟遠場回聲逐漸衰減。并對脂肪肝嚴重程度進行判定，判定依據如下，（1）輕度脂肪肝：肝臟無增大，肝內回聲增強，致密細膩，分布均勻，血管尚清，遠場無衰減；（2）中重度脂肪肝：肝臟體積增大，肝內回聲增強，致密細膩，部分光點稍增粗，血管模糊，似云霧狀遮蓋，遠場明顯衰減[11]。

1.3 分組 根據脂肪肝嚴重程度將患者分為單純痛風組（n=96）（無脂肪肝）、輕度脂肪肝組（n=136）、中重度脂肪肝組（n=115）。根據血鉀水平四分位數將患者分為：Q1者（88例，血鉀≤3.99 mmol/L）、Q2者（83例，血鉀4.00～4.19 mmol/L）、Q3者（77例，血鉀4.20～4.39 mmol/L）、Q4者（99例，血鉀≥4.40 mmol/L）。

1.4 統計學方法 應用SPSS 26.0軟件進行統計分析。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，LSD-t檢驗進行組間兩兩比較。不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U秩和檢驗。計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗或趨勢性χ2檢驗。采用Spearman秩相關分析探討血鉀水平與脂肪肝嚴重程度的關系。采用多因素有序Logistic回歸分析探討MAFLD發生發展的影響因素。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組患者一般資料比較 3組患者年齡、2型糖尿病史比例、超重/肥胖比例、WHR比較，差異有統計學意義（P<0.05）。3組患者性別、痛風病程、原發性高血壓病史比例及SBP、DBP比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

表1 不同脂肪肝嚴重程度組一般資料比較Table 1 Comparison of general data between three groups of gout patients divided by the severity of fatty liver

2.2 3組患者實驗室指標比較 3組患者ALT、AST、ALP、GGT、DBiL、FBG、TG、血鉀、BMI、HOMA-IR比較，差異有統計學意義（P<0.05）。中重度脂肪肝組ALT、AST、GGT、FBG、TG、BMI、HOMA-IR高于單純痛風組，而ALP、血鉀低于單純痛風組，差異有統計學意義（P<0.05）；中重度脂肪肝組ALT、AST、DBiL、BMI、HOMA-IR高于輕度脂肪肝組，而ALP、血鉀低于輕度脂肪肝組，差異有統計學意義（P<0.05）；輕度脂肪肝組FBG、TG、BMI、HOMA-IR高于單純痛風組，差異有統計學意義（P<0.05）；3組TBiL、ALB、GLB、HbA1c、TC、HDL-C、LDL-C、SUA、血鈉比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表2。

表2 3組患者肝功能和代謝指標比較Table 2 Comparison of liver function and metabolic indicators among three groups of gout patients divided by the severity of fatty liver

2.3 血鉀水平與相關代謝指標的相關性分析Spearman秩相關分析結果顯示，血鉀水平與脂肪肝嚴重程度、FBG、TG、BMI、WHR、HOMA-IR呈負相關（rs=-0.172，-0.118，-0.182，-0.222，-0.174，-0.197，P<0.05）；而與年齡、DBiL無相關性（rs=0.083，-0.028，P>0.05）。

2.4 不同血鉀水平下MAFLD患病率及嚴重程度的比較痛風患者MAFLD患病率為72.3%（251/347）。痛風Q1者MAFLD患病率為80.7%（71/88）、痛風Q2者MAFLD患病率為78.3%（65/83）、痛風Q3者MAFLD患病率為59.8%（46/77）和痛風Q4者MAFLD患病率為69.7%（69/99）。趨勢χ2檢驗結果顯示，血鉀水平與痛風患者脂肪肝嚴重程度存在線性關系，痛風患者脂肪肝嚴重程度隨著血鉀水平升高而降低（χ2趨勢=15.784，P=0.015），見表3。

表3 不同血鉀水平下各組MAFLD患病率情況〔n（%）〕Table 3 The prevalence of metabolic-associated fatty liver disease among three groups of gout patients by the level of serum potassium

2.5 痛風患者MAFLD的影響因素分析 根據BMI將患者分為超重/肥胖者（BMI≥24 kg/m2）和體質量正常者（BMI<24 kg/m2）。以MAFLD嚴重程度（賦值：單純痛風=0，輕度脂肪肝=1，中重度脂肪肝=2）為因變量，以可能對臨床有意義的因素血鉀、HOMA-IR、WHR（賦值：實測值×100）、FBG、TG、年齡（賦值為實測值）為自變量進行有序多因素Logistic回歸分析，結果顯示，高齡、高鉀是超重/肥胖痛風患者MAFLD發生發展的保護因素（P<0.05），高TG、高WHR是超重/肥胖痛風患者MAFLD發生發展的危險因素（P<0.05）；高FBG是體質量正常痛風患者MAFLD發生發展的危險因素（P<0.05），見表4。

表4 血鉀和其他代謝指標對痛風患者MAFLDF發生發展影響的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic analysis assessing the association of serum potassium and other metabolic markers with metabolic-associated fatty liver disease among gout patients

3 討論

MAFLD是一種與胰島素抵抗、脂蛋白代謝紊亂以及遺傳易感性等密切相關的代謝應激性肝病。MAFLD影響全球約25%的成年人，已成為全球重要的公共衛生問題之一，也是我國重要的肝病問題[1，12]。本研究通過分析發現，痛風患者MAFLD患病率為72.3%，且趨于年輕化。既往研究發現高尿酸血癥可促進MAFLD的發生發展，同時MAFLD也會增加高尿酸血癥的發生風險，并且增加痛風患者發生心血管疾病的風險[13-14]。但是，目前痛風患者MAFLD高發病率尚未得到重視，且臨床上缺乏治療MAFLD的特效藥物。

肥胖人群和非肥胖人群發生MAFLD的機制不同，但均會發展為脂肪性肝炎和肝纖維化。非肥胖人群遺傳易感性（如PNPLA3多態性等）似乎在MAFLD的發展中更重要[15]。肥胖人群中胰島素抵抗是MAFLD的始動因素[16-17]，其參與肝臟脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎以及肝纖維化的進展，這一過程涉及多種機制，包括遺傳因素、肝臟脂肪沉積、能量代謝以及來自包括免疫細胞在內的各種細胞炎癥信號傳導等。目前多項研究證實肥胖與MAFLD密切相關，BMI、WHR對MAFLD具有較高的預測價值[2，18]，本研究結果與之一致。既往已有多項研究證實，鉀缺乏可導致胰島素抵抗，糾正低鉀血癥可改善胰島素敏感性[19-20]。最近研究發現，PA患者較非PA者更容易合并MAFLD，與不伴低鉀血癥的PA患者相比，伴低鉀血癥的PA患者MAFLD的患病率（27%與44%，P<0.05）更高，同時伴有更糟糕的代謝狀態，包括更嚴重的胰島素抵抗，較高的BMI、血脂異常、較高的SUA水平以及慢性炎性狀態[21]。螺內酯聯合維生素E治療可以有效緩解PA合并MAFLD患者的胰島素抵抗[22]。本研究顯示，與單純痛風組相比，輕度、中重度脂肪肝組的HOMA-IR更高，且隨著病情進展而加重，與相關研究[23]結論一致。

鉀是細胞內的一種陽離子電解質，是正常細胞功能所必需的。ELFASSY等[24]發現在美國出生和在美國居住時間較長的人群中，鉀攝入量與較低的BMI和較小的腰圍有關。另外，有研究認為全人群及男性人群膳食鉀攝入量較高是MAFLD發病的保護因素[25]。目前已有研究表明血鉀水平與MAFLD之間存在相關性[6-7]。本研究發現痛風患者血鉀水平與脂肪肝嚴重程度、BMI、WHR、FBG、TG、HOMA-IR這些代謝指標呈負相關，對于超重/肥胖的痛風患者，維持血鉀在參考范圍偏高水平對預防MAFLD起到保護作用；而對于體質量正常的痛風患者這種作用卻不存在，可能由于這兩部分人群發生MAFLD的機制不同。因此，本研究認為對于超重/肥胖的痛風患者，維持血鉀在參考范圍偏高水平可能有助于預防MAFLD的發生。

血鉀水平影響MAFLD的具體機制尚不明確，推測存在以下幾種可能：（1）視黃醇結合蛋白（RBP4）目前被認為是一種新的人類脂肪因子，有研究表明補充鉀會抑制RBP4的合成，從而預防鹽相關性胰島素抵抗[19]，改善MAFLD。（2）鹽皮質激素受體拮抗劑（MRA）為保鉀型利尿劑，近期有研究證實鹽皮質激素受體（MR）的激活在肝纖維化形成中起重要作用，用依普利酮阻斷特異性MR具有抗肝脂肪變性和抗肝纖維化作用[26]。另外一項研究認為螺內酯治療可通過抑制組織TG和尿酸積累來逆轉多囊卵巢綜合征相關的肝-卵巢組織損傷，有益于預防MAFLD的發生[27]。（3）已有研究認為地中海飲食可改善MAFLD進展[28]，考慮與其富含水果和蔬菜有關，這種膳食結構除含有豐富的維生素外，同樣具有較高的鉀含量。而近年來，隨著我國年輕人飲食模式的改變，缺乏水果、蔬菜的攝入，故年輕人發生MAFLD的風險更高。（4）機體長期處于慢性低鉀狀態時，患者常存在疲乏、肌肉無力、運動能力或耐力低下等情況，可直接影響生活方式和體質量增長，增加MAFLD發生風險。

我國居民膳食鉀攝入量顯著低于建議膳食目標。一項關于2000—2015年我國成年居民膳食鈉、鉀的攝入量變化趨勢的Meta分析結果顯示，我國成年居民鉀的攝入量普遍偏低，僅達到WHO推薦攝入量的1/2左右，近年雖然略有增加，但變化較小，仍處于偏低水平[29]。2015年天津市成年居民膳食鉀實際攝入量僅為（1 560.7±696.8）mg/d[30]。上述營養調查數據顯示我國人群普遍缺鉀，但目前國內基于痛風患者鉀攝入量的研究尚不足。結合本研究結果及目前人群普遍鉀攝入不足的現狀，建議超重/肥胖的痛風患者，在保證安全的前提下適當補鉀，使血鉀維持在正常較高水平以預防MAFLD的發生。

本研究存在以下不足：（1）盡管超聲作為診斷脂肪肝的一種無創、經濟有效的篩查方法，在臨床工作中被廣泛接受，但肝活檢仍是診斷的“金標準”。（2）PA在高血壓患者中發病率較高，且大部分未被識別，而本研究主要依據病史和臨床表現排除PA，未進行實驗室驗證，不排除存在一定比例的PA患者，干擾研究結果。（3）本研究納入人群均為住院患者，大部分處于痛風性關節炎急性發作期，關節炎疼痛對食欲存在不同程度的影響，可能影響鉀的攝入量。

綜上所述，本研究發現痛風患者MAFLD發病率較高，隨著血鉀水平的升高，痛風患者MAFLD的患病率及中重度脂肪肝占比呈下降趨勢，進一步分析發現對于超重/肥胖的痛風患者，血鉀水平增加可降低MAFLD的發生風險。通過上述結論推測對超重/肥胖的痛風患者，維持血鉀在參考范圍偏高水平可能有助于預防MAFLD的發生發展。未來可行臨床對照研究，探討補鉀治療對MAFLD的嚴重程度及相關代謝指標的影響。

作者貢獻：聶秀玲提出概念及可行性分析；王俊偉行統計學處理，結果的分析與解釋，文章的構思與設計并撰寫論文；林令君負責文章的質量控制及審校；宋林凌、成曉翠進行數據收集、數據整理及錄入；王俊偉、聶秀玲對文章整體負責。

本文無利益沖突。