3.0T高分辨率MR血管壁成像評估他汀類藥物治療顱內動脈粥樣硬化斑塊效果

陳桂玲，佘李嵐，嚴 川，李躍明*，鄧滿紅

(1.福建醫科大學附屬第一醫院影像科，福建 福州 350005；2.福建醫科大學附屬三明第一醫院CT/MRI室，福建 三明 365000；3.福建醫科大學附屬協和醫院放射科，福建 福州 350001)

顱內動脈粥樣硬化是腦梗死的主要原因，其占位效應、破裂及堵塞穿支血管可使動脈管腔狹窄、閉塞，致腦組織梗死或灌注不足，造成動脈-動脈栓塞及腔隙性腦梗死[1]，引起腦梗死事件的斑塊稱為責任斑塊。他汀類藥物可減小斑塊體積、降低血管狹窄程度，穩定顱內動脈斑塊[2]，但部分患者(35%)治療后斑塊體積及血管狹窄程度無明顯變化甚至增加，故需要加以篩選，以實現個體化精準治療。目前高分辨率MR血管壁成像(high resolution MR vascular wall imaging,HRMR-VWI)是無創評估顱內動脈粥樣硬化斑塊的重要方法，且可顯示血管腔內和血管壁整體[3]。本研究觀察HRMR-VWI用于評估他汀類藥物治療顱內動脈粥樣硬化斑塊效果的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2018年11月—2022年3月于福建醫科大學附屬第一醫院就診的47例腦梗死患者(共64個斑塊)，男31例、女16例，年齡31～84歲、平均(54.9±13.3)歲；均符合《腦動脈粥樣硬化篩查與診斷規范(2014版)》標準[4]，并于出現腦梗死癥狀14天內、規范化他汀類藥物治療前接受HRMR-VWI檢查，治療后接受隨訪復查HRMR-VWI；10例合并糖尿病，27例合并高血壓，16例合并高脂血癥，17例有吸煙史；20例接受標準劑量(20 mg阿托伐他汀或2 mg匹伐他汀)，27例接受強化劑量(40 mg阿托伐他汀或4 mg匹伐他汀)他汀類藥物治療；隨訪時間104～486天，中位隨訪時間278(214，371)天。排除標準：①嚴重心、肝、腎功能障礙或惡性腫瘤；②顱內動脈狹窄血管成型術等介入治療史；③MR檢查禁忌證；④圖像質量差。檢查前患者或家屬簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 于他汀類藥物治療前及隨訪期間采用Siemens Magnetom Skyra 3.0T MR掃描儀、20通道頭頸聯合線圈行頭部掃描，范圍自顱底至顱頂。首先采集頭部三維-時間飛躍法MR血管成像(three dimensional-time of flight-MR angiography,3D-TOF-MRA)；之后以三維T1W可變翻轉角快速自旋回波成像(three dimensional T1 weighted imaging sampling perfection with application-optimized contrasts using different flip angle evolutions,3D-T1-SPACE)序列采集平掃HRMR-VWI，TR 900 ms，TE 15 ms，FOV 200 mm×200 mm，矩陣320×320，NEX 1，層厚0.5 mm，再經靜脈以流率為2～3 ml/s注射釓貝葡胺注射液(莫迪司，上海博萊科信誼藥業有限責任公司)0.2 ml/kg體質量，延遲5 min采集增強HRMR-VWI。

1.3 圖像分析及分組

1.3.1 圖像分析 由具有10年以上神經影像學診斷經驗的主治及副主任醫師各1名以盲法獨立觀察平掃及增強HRMR-VWI，必要時將圖像放大30倍以上，取二者測量連續變量結果的平均值進行分析；判斷等級變量存在異議時，經協商達成一致。觀察內容：①斑塊長度，指斑塊在平行于血管長軸方向上的最大長度；②管腔有無狹窄[5]，以華法林-阿司匹林癥狀性顱內動脈疾病(Warfarin Aspirin symptomatic intracranial disease,WASID)標準測量斑塊所在血管最狹窄層面內徑及其近端或遠端正常管腔內徑，計算狹窄率：狹窄率(%)=[1-(狹窄管腔內徑/正常管腔內徑)]×100%，狹窄率<50%為無狹窄或輕度狹窄，記為管腔狹窄(-)，>50%為重度狹窄或閉塞，記為管腔狹窄(+)；③斑塊形態[6]，同心型或偏心型，同心型指平掃HRMR-VWI顯示血管壁增厚累及范圍≥動脈壁周長的50%，偏心型為血管壁增厚累及<50%動脈壁；④斑塊位置，位于雙側頸內動脈顱內段及雙側大腦前、中動脈者為前循環斑塊，雙側椎動脈顱內段、基底動脈及雙側大腦后動脈者為后循環斑塊；⑤正性重構[5]，管腔外壁向外膨出為正性重構，根據血管重構指數(remodeling ratio,RR)，即病變血管橫斷面最大直徑/近端正常血管橫斷面直徑進行判斷，RR>1.0為管腔正性重構(+)，RR≤1.0為管腔無正性重構或負性重構，記為正性重構(-)；⑥斑塊出血[7]，將平掃HRMR-VWI顯示斑塊信號強度>鄰近腦灰質信號強度150%定義為斑塊出血(+)，反之為斑塊出血(-)；⑦斑塊強化[6]，以增強HRMR-VWI顯示斑塊強化程度≥垂體柄為明顯強化、<垂體柄為輕度強化，將明顯強化者記為強化(+)，將輕度強化或不強化者記為強化(-)。見圖1、2。

圖1 患者男，43歲，動脈粥樣硬化性腦梗死 A～C.他汀類藥物治療前頭部3D-TOF-MRA(A)圖示右側大腦中動脈無明顯狹窄(箭)，頭部平掃(B)及增強HRMR-VWI(C)示右側大腦中動脈M1段遠端管壁增厚，斑塊明顯強化(箭)[圖B內白線為近端正常管腔直徑(2.90 mm)，右上角為管腔最狹窄處橫斷面放大圖，1為血管內徑(2.0 mm)，2為血管外徑(4.3 mm)]；D～F.治療1年后復查頭部3D-TOF-MRA(D)圖示右側大腦中動脈無明顯狹窄(箭)，頭部平掃(E)及增強(F)HRMR-VWI示斑塊較前縮小(箭)、強化程度減低[圖E右上角為管腔最狹窄處橫斷面放大圖，1為血管內徑(1.9 mm)，2為血管外徑(3.8 mm)]

1.3.2 斑塊分組 根據治療前及隨訪HRMR-VWI所見斑塊變化將64個斑塊分為治療有效組(有效組)和治療無效組(無效組)。有效組管腔狹窄、正性重構、斑塊出血及斑塊強化中的任一項由(+)變為(-)，或同心型斑塊變為偏心型斑塊；無效組上述特征均無明顯變化。若斑塊任一特征由(-)變為(+)或偏心型斑塊變為同心型斑塊，則記為治療無效。

1.4 統計學分析 采用SPSS 25.0及R 4.0.5統計分析軟件。以Kappa檢驗分析觀察者間評估斑塊特征所獲計數資料的一致性，Kappa>0.75為一致性良好。采用組內相關系數(intra-class correlation coefficient,ICC)分析觀察者間評估斑塊特征所獲計量資料的一致性，ICC>0.8為一致性較好。以Shapiro-Wilk檢驗對計量資料行正態性分析，以±s描述服從正態分布者，行獨立樣本t檢驗比較，非正態分布者以中位數(上下四分位數)描述，行Mann-WhitneyU檢驗比較。采用χ2檢驗或Fisher精確概率法比較計數資料。針對單因素分析差異有統計學意義的變量，以多因素logistic回歸分析篩選影響他汀類藥物治療顱內動脈粥樣硬化斑塊效果的因素。P<0.05為差異有統計學意義。

圖2 患者女，37歲，動脈粥樣硬化性腦梗死 A～C.他汀類藥物治療前頭部3D-TOF-MRA(A)圖示基底動脈近端狹窄(箭)，頭部平掃(B)及增強(C)HRMR-VWI示斑塊內出血(箭)，無明顯強化[圖B白線為遠端正常管腔直徑(2.3 mm)，右上角為管腔最狹窄處橫斷面放大圖，1為血管內徑(0.9 mm)，2為血管外徑(3.2 mm)，血管狹窄率>50%]；D～F.治療6個月后復查頭部3D-TOF-MRA(D)圖示基底動脈近端狹窄<50%，頭部平掃(E)及增強(F)HRMR-VWI示斑塊出血消失(箭)[圖E右上角為管腔橫斷面放大圖，1為管腔直徑(3.0 mm)]

2 結果

2名醫師評估管腔狹窄、斑塊形態、管腔正性重構、斑塊出血及強化一致性均良好(Kappa=0.839、0.864、0.903、0.920、0.841，P均<0.001)，其測量斑塊長度的一致性較好(ICC=0.997，P<0.001)。

有效組45個(45/64，70.31%)斑塊，無效組19個(19/64，29.69%)；組間斑塊出血及斑塊強化差異均有統計學意義(P均<0.05，表1)。斑塊強化為他汀類藥物治療斑塊效果的獨立影響因素(P=0.003)，見表2。

表1 他汀類藥物治療前64個斑塊HRMR-VWI特征比較

表2 多因素logistic回歸分析顯示他汀類藥物治療斑塊效果的獨立影響因素(n=64)

前循環組斑塊37個，其中28個治療有效、9個治療無效；其間正性重構、斑塊出血和斑塊強化差異均有統計學意義(P均<0.05,表3)。斑塊強化為他汀類藥物治療前循環斑塊效果的獨立影響因素[OR=20.00，95%CI(1.68，238.63)，P=0.018]。

表3 他汀類藥物治療前，前循環斑塊HRMR-VWI特征比較

3 討論

HRMR-VWI所示顱內動脈粥樣硬化斑塊強化與新血管生成或炎癥致內皮通透性增加有關，為公認的斑塊不穩定性指標，是復發性腦梗死的危險因素[5，7-8]。經標準治療3個月后復查HRMR-VWI可見頸動脈斑塊強化降低、斑塊修復[9]，且隨時間(包括<4周、4～12周和>12周)推移，腦梗死或短暫性腦缺血發作(transient ischemic attack,TIA)患者頭部HRMR-VWI所示大腦中動脈斑塊強化可漸消退[10]；另一方面，腦梗死或TIA患者顱內責任斑塊強化可持續數月(中位隨訪時間140天)，隨時間推移，非責任斑塊強化則可降低[11]。上述研究納入患者均接受他汀類藥物治療，但結果各異，推測可能與隨訪時間較短(約3個月)有關。本研究延長隨訪時間，以消除時間對治療斑塊效果的影響，結果顯示斑塊強化是規范化他汀類藥物治療效的獨立影響因素，與既往研究[12-13]相符，提示斑塊強化是他汀類藥物的靶點，及時進行他汀類藥物治療有助于穩定斑塊、降低腦梗死復發風險。

大腦中動脈管腔正性重構與發生腦梗死事件密切相關，為腦梗死的獨立危險因素[13]。李楊琛等[14]認為無明顯血管狹窄腦梗死患者斑塊所在血管更易出現正性重構；LI等[15]報道，顱內動脈管腔正性重構在年輕的腦梗死患者中發生率更高，提示以HRMR-VWI篩選顱內動脈管腔正性重構斑塊對于臨床選擇治療方案具有重要意義。本研究64個斑塊中，37個位于前循環，其中28個治療有效、9個治療無效，其間管腔正性重構、斑塊出血及斑塊強化差異均有統計學意義，推斷前循環斑塊的上述特征為他汀類藥物的治療靶點；而多因素logistic回歸分析顯示僅斑塊強化為療效的獨立影響因素。

綜上，3.0T HRMR-VWI可用于評估他汀類藥物治療顱內動脈粥樣硬化斑塊效果。但本研究為回顧性觀察，樣本量小，可能存在偏倚，且部分患者存在多個斑塊，未觀察患者基線資料及不同劑量藥物對療效的影響，有待后續進一步觀察。