CT特征聯合人工智能定量參數評估ⅠA期肺腺癌高級別組織學亞型

梁演婷，林 歡，李夙蕓，劉 晨，莫梓陽，劉昱琳，劉再毅*

[1.廣東省心血管病研究所，廣東 廣州 510080；2.廣東省人民醫院(廣東省醫學科學院)放射科，廣東 廣州 510080；3.廣東省醫學影像智能分析與應用重點實驗室，廣東 廣州 510080；4.華南理工大學醫學院，廣東 廣州 510006]

腺癌是肺癌最常見病理類型[1-2]。臨床ⅠA期肺腺癌(lung adenocarcinoma，LADC)預后一般較好，患者5年生存率68%～100%[3]，但仍有15%～21%患者存在隱匿性淋巴結轉移[4]。2020年國際肺癌研究協會病理委員會(International Association for the Study of Lung Cancer Pathology Committee，IASLC)提出的新版病理分級系統[5]將高級別生長方式占比≥20%的LADC定義為高級別LADC，其與較差的生存率和較高的復發率相關，且更易出現淋巴結轉移[6-7]。目前僅有少數研究[8-9]發現吸煙、結節類型、最大標準攝取值及能譜CT參數與LADC病理分級有關。本研究探討薄層CT特征聯合人工智能(artificial intelligence，AI)定量參數術前評估臨床ⅠA期高級別LADC的價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2019年1月—2021年6月482例于廣東省人民醫院經病理確診的臨床ⅠA期浸潤性LADC患者，男214例，女268例，年齡27～86歲，平均(58.8±10.8)歲；均于術前30天內接受薄層胸部CT檢查，之后均接受亞肺葉切除術或肺葉切除術。排除標準：①CT檢查前或術前接受新輔助治療；②囊腔型肺結節或存在空腔直徑>5 mm肺結節；③圖像質量差；④病理類型為變異型LADC；⑤無法獲得2020年版IASLC病理分級。記錄患者年齡、性別、吸煙史、腫瘤家族史及術后病理結果。

1.2 儀器與方法 采用GE Lightspeed VCT/Philips Ingenuity CT/Philips iCT 256/Somatom Definition Flash CT掃描儀。囑患者仰臥，采集胸部軸位薄層CT圖，參數：管電壓120 kVp，管電流150～200 mAs，準直器寬度0.625 mm，球管旋轉時間0.6 s，FOV 35 cm×35 cm，矩陣512×512，層厚1～1.25 mm。

1.3 CT特征及AI定量參數 由分別具有3、6年胸部影像學診斷經驗的放射科醫師各1名采用盲法根據肺窗(窗寬1 500 HU，窗位-600 HU)圖像評估病變特征：①結節類型(實性/亞實性)；②結節最大徑；③肺窗實性成分最大徑(mm)；④實性成分占比=(肺窗實性成分最大徑/肺窗結節最大徑)×100%；⑤結節形態(分葉征、毛刺征、空泡征、空氣支氣管征、胸膜凹陷/牽拉征、血管集束征)。計算結節最大徑及實性成分最大徑的平均值。將圖像上傳至聯影智能肺結節CT影像輔助檢測軟件(uAI Discover Chest版本號：R001)，記錄AI定量參數，包括平均CT值、標準差、峰度、偏度及熵。

1.4 病理學分級 2011年版病理分級[9]：G1級，以貼壁型生長為主；G2級，以腺泡或乳頭狀生長為主；G3級，以實性或微乳頭生長為主。2020年IASLC病理分級系統[5]：G1級，以貼壁型生長為主，且高級別生長方式(實性、微乳頭型或其他復雜腺體結構)占比<20%；G2級，以腺泡或乳頭狀生長為主，且高級別生長方式占比<20%；G3級，高級別生長方式占比≥20%。參照2020年IASLC病理分級系統，將G1及G2級歸為低級別組(n=366)，G3級歸為高級別組(n=116)。

1.5 統計學分析 采用SPSS 22.0、R 4.2.1統計分析軟件。以±s表示符合正態分布的計量資料，組間行Studentt檢驗；以中位數(上下四分位數)表示不符合正態分布者，組間行Mann WhitneyU檢驗；以頻數表示計數資料，以χ2檢驗或Fisher精確概率法行組間比較。采用組內相關系數(intra-class correlation coefficient，ICC)或Kappa檢驗評估觀察者間測量及評價結果的一致性。對AI量化參數進行logistic回歸分析，獲得個體AI評分(AI-score)。將具有統計學差異的特征納入向前逐步多因素logistic回歸分析，分別構建主觀特征模型、AI模型及聯合模型。繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線，計算曲線下面積(area under the curve，AUC)，評價各模型評估效能，并以DeLong檢驗比較其差異。采用1 000次Bootstrap自抽樣方法繪制各模型校正曲線。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

低級別組LADC患者年齡小于高級別組(P<0.001)；組間性別、吸煙史、淋巴結轉移、脈管浸潤、臟層胸膜侵犯及ALK突變比例差異均有統計學意義(P均<0.01)，見表1。

表1 高、低級別LADC患者基本資料及病變病理特征比較

2.1 CT特征 觀察者間評價計量資料的一致性良好(ICC：0.901～0.915，P均<0.05)，評價計數資料的一致性良好(Kappa：0.844～0.946，P均<0.05)。低級別組262例結節最大徑≤2 cm、104例最大徑>2 cm；高級別組74例最大徑≤2 cm、42例最大徑>2 cm。組間肺窗結節最大徑、肺窗實性成分最大徑、實性成分占比、結節類型、分葉征、毛刺征、空氣支氣管征、胸膜凹陷/牽拉征及血管集束征比例差異均有統計學意義(P均<0.05)，見表2及圖1、2。

圖1 患者男，48歲，高級別LADC A.胸部軸位平掃肺窗CT圖示右肺下葉實性結節(箭)最大徑約14 mm，可見分葉征、毛刺征、胸膜牽拉征；B.病理圖(HE，×200)示肺浸潤性腺癌，腺泡狀(約60%)、實性(約35%)及微乳頭型(約5%)生長方式 圖2 患者男，46歲，低級別LADC A.胸部軸位平掃肺窗CT圖示右肺下葉亞實性結節(箭)最大徑約14 mm，可見分葉征、毛刺征、空氣支氣管征；B.病理圖(HE，×200)示肺浸潤性腺癌，腺泡狀(約70%)和貼壁樣(約30%)生長方式

表2 高、低級別LADC CT特征比較

2.2 AI-score 高級別組病變平均CT值及峰度高于低級別組(P均<0.05)，而標準差、偏度及熵低于低級別組(P均<0.05)，見表3。多因素logistic回歸分析結果顯示，平均CT值和峰度是評估臨床ⅠA期高級別LADC的顯著特征(P均<0.05)，見表4。AI-score=-0.183+0.008×平均CT值+0.089×峰度。

表3 高、低級別LADC AI-score定量參數比較

表4 AI定量參數評估高級別LADC logistic回歸分析結果

2.3 評估模型 單因素回歸分析顯示，12個臨床及影像學主觀特征(年齡、性別、吸煙史、結節類型、肺窗結節最大徑、肺窗實性成分最大徑、實性成分占比、分葉征、毛刺征、空氣支氣管征、胸膜凹陷/牽拉征及血管集束征)和5個AI定量參數(平均CT值、標準差、峰度、偏度及熵)均為評估高級別LADC的獨立因子(P均<0.05)。多因素回歸分析顯示，主觀特征中，實性成分占比、結節類型及空氣支氣管征是評估高級別LADC的獨立因子(P均<0.05)，以此構建的主觀特征模型評估高級別LADC的AUC為0.886[95%CI(0.853，0.919)]，敏感度為56.02%，特異度為94.51%；AI定量參數中，平均CT值、峰度是評估高級別LADC的獨立因子(P均<0.05)，以之構建的AI模型評估高級別LADC的AUC為0.885[95%CI(0.850，0.921)]，敏感度為71.61%，特異度為90.71%(圖3)。將上述12個臨床主觀特征和AI-score納入多因素回歸分析，發現空氣支氣管征[OR=0.31，95%CI(0.17，0.55)，P<0.001]、實性成分占比[OR=8.75，95%CI(1.46，52.54)，P=0.018)]及AI-score[OR=45.12，95%CI(8.59，237.08)，P<0.001)]是評估高級別LADC的獨立因子，以之構建的聯合模型評估高級別LADC的AUC為0.901[95%CI(0.871，0.932)]，敏感度為71.62%，特異度為91.82%(圖3)。

圖3 不同模型評估高級別LADC的ROC曲線 圖4 不同模型評估高級別LADC的校正曲線

上述3個模型預測曲線與實際曲線的一致性均較好，其校正曲線見圖4。聯合模型評估效能優于主觀特征模型(P=0.010)及AI模型(P=0.041)，后二者差異無統計學意義(P>0.05)。

聯合模型判斷實性結節、亞實性結節、小結節(肺窗結節最大徑≤2 cm)及大結節(肺窗結節最大徑>2 cm)的AUC分別為0.748[95%CI(0.666，0.831)]、0.785[95%CI(0.707，0.864)]、0.905[95%CI(0.867，0.944)]及0.878[95%CI(0.821，0.935)]；其評估2011年版IASLC高級別LADC、有無高級別組織學成分、臟層胸膜侵犯及淋巴結轉移的AUC分別為0.890[95%CI(0.838，0.942)]、0.894[95%CI(0.863，0.925)]、0.838[95%CI(0.786，0.891)]及0.875[95%CI(0.836，0.915)]。

3 討論

本研究結合薄層CT特征和AI定量參數評估2020年IASLC臨床ⅠA期高級別LADC，結果顯示實性成分占比及空氣支氣管征可作為評估高級別LADC的獨立因子，與SHIMOMURA等[10]的結果相符，提示實性成分占比是評估LADC淋巴結轉移、浸潤程度及預后的重要因子，實性成分越多代表侵襲性越強。空氣支氣管征代表腫瘤內殘存部分支氣管結構，可用于區分預后不同LADC的組織學亞型[11]；相比低級別LADC，高級別LADC更易壓迫或破壞周圍肺實質導致支氣管截斷，其中更少出現空氣支氣管征。

研究[12-13]認為平均CT值對預測LADC侵襲性具有重要意義，但也有學者[14]持相反意見。本研究聯合模型中，以平均CT值及峰度構成的AI-score與高級別LADC顯著相關，且與結節類型、實性成分占比等主觀特征相比，AI-score的相關性更高。峰度反映結節密度分布的陡緩程度，絕對值越大，其分布形態與正態分布的差異程度越大[15]。本研究中，峰度越大提示LADC級別越高，可能因高級別LADC細胞排列較為緊密，CT多表現為實性結節，故其峰度較大。本研究聯合模型評估高級別LADC的效能優于主觀特征模型及AI模型，且用于判斷是否為2011年IASLC高級別LADC、有無高級別組織學成分、臟層胸膜侵犯及淋巴結轉移等也顯示出較好性能。

綜上，CT特征聯合AI定量參數有助于術前無創評估臨床ⅠA期高級別LADC。但本研究為單中心、回顧性研究，樣本量有限，且僅以一種AI肺結節輔助診斷軟件進行分析，未能對不同病理分級腫瘤患者進行隨訪觀察，有待進一步完善。