乳腺X線攝影、MRI及病理聯(lián)合診斷乳腺癌分子分型

王雯瓊，楊 蔚，劉開惠，劉召弟，周曉平

(1.寧夏醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，寧夏 銀川 750004；2.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院放射科，寧夏 銀川 750004)

乳腺癌發(fā)病年齡逐漸趨向年輕化[1]。根據(jù)激素受體(hormone receptor,HR)、人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER-2)及Ki-67等表達(dá)，乳腺癌可分為Luminal A型、Luminal B型、HER-2過表達(dá)型及三陰型。乳腺X線攝影(mammography,MG)有助于顯示可疑病灶形態(tài)特征，且對鈣化極為敏感，是篩查乳腺癌的有效方法[2]。動態(tài)對比增強(qiáng)MRI(dynamic contrast enhancement MRI,DCE-MRI)及彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging,DWI)可提供腫瘤大小、血供及腫瘤細(xì)胞密集程度等信息，對診斷乳腺癌亦具有重要價值[3-4]。SHAP(shapely additive explanation)分析指通過R軟件以直方圖形式展現(xiàn)預(yù)先構(gòu)建的模型中各個變量的貢獻(xiàn)價值，有助于可視化評估整體中的每個變量[5]。本研究基于SHAP分析觀察MG、MRI及病理聯(lián)合診斷乳腺癌分子分型的價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性收集2019年1月—2022年1月600例寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院女性首診單發(fā)乳腺癌患者，年齡26～87歲，平均(52.2±10.3)歲；其中Luminal A型147例，Luminal B型277例，HER-2過表達(dá)型65例及三陰型111例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理證實(shí)浸潤性乳腺癌伴/不伴導(dǎo)管原位癌(ductal carcinoma in situ,DCIS)；②接受MG及MR檢查，相隔時間不超過45天[6]；③臨床及病理學(xué)資料完整，影像學(xué)圖像清晰；④既往無放射、化學(xué)及激素治療史。本研究經(jīng)院倫理委員會批準(zhǔn)(編號：KYLL-2022-0251)。

1.2 儀器與方法

1.2.1 MG 采用Siemens Mammomat Novation DR全數(shù)字化乳腺X線機(jī)攝雙側(cè)乳腺頭足(cranio-caudal,CC)及內(nèi)外斜(medio-lateral oblique,MLO)位像。

1.2.2 MRI 采用GE 1.5T MR儀，8通道專用乳腺表面線圈。囑患者俯臥，使雙乳自然懸垂于乳腺線圈中，采集軸位DWI，TR 5 000 ms，TE 70 ms，層厚4 mm，F(xiàn)OV 320 mm×320 mm，矩陣132×132，b值=0、1 000 s/mm2；之后以2 ml/s流率團(tuán)注釓噴替酸葡甲胺(Gd-DTPA，0.1 mmol/kg體質(zhì)量)及20 ml生理鹽水，以T1W序列采集軸位梯度回波脈沖脂肪抑制DCE-MRI，F(xiàn)A 15°，TR 4.7 ms，TE 2.3 ms，層厚2 mm，F(xiàn)OV 330 mm×330 mm，矩陣416×416。

1.3 數(shù)據(jù)處理及分析 由分別具有3年及21年工作經(jīng)驗(yàn)、不知曉病理結(jié)果的住院醫(yī)師及主任醫(yī)師各1名根據(jù)2019年美國放射學(xué)會(American College of Radiology,ACR)乳腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(breast imaging reporting and data system,BI-RADS)標(biāo)準(zhǔn)[7]評估MG及MRI，遇有分歧時經(jīng)商議達(dá)成共識。根據(jù)MG所見依據(jù)乳腺密度將其分為脂肪型、散在纖維腺體型、不均勻致密型及極度致密型，將乳腺鈣化分為良性和惡性；若MG未將乳腺腫塊診斷為腫瘤或可疑腫瘤，但MRI和/或BI-RADS顯示其形態(tài)學(xué)和血流動力學(xué)特征與腫瘤相似，且經(jīng)病理證實(shí)為惡性或原位癌，則以MG結(jié)果為假陰性；若MG顯示乳腺腫塊、存在可疑鈣化、結(jié)構(gòu)紊亂及不對稱致密表現(xiàn)，則為MG陽性。

根據(jù)乳腺增強(qiáng)MRI所見將病灶強(qiáng)化類型分為非腫塊樣強(qiáng)化(non mass enhancement,NME)和腫塊樣強(qiáng)化；于晚期相軸位DCE-MRI上測量腫瘤最大徑。于DWI上選取包含腫瘤實(shí)性部分的連續(xù)層面，避開囊變、出血及壞死區(qū)域，沿腫瘤邊緣手工繪制ROI，并從對應(yīng)表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient,ADC)偽彩圖上獲得該層面的ADC，以連續(xù)各層面ADC的平均值為腫瘤ADC。將50～70 mm2ROI手動置于晚期時相DCE-MRI顯示腫瘤實(shí)性成分最大的主要強(qiáng)化區(qū)域，F(xiàn)UNCTOOL軟件自動生成時間-信號強(qiáng)度曲線(time-signal intensity curve,TIC)。

1.4 病理分析 記錄術(shù)后病理(接受外科手術(shù)切除者)/穿刺活檢病理(接受新輔助治療及保守治療者)/旋切標(biāo)本病理(接受微創(chuàng)旋切手術(shù)者)結(jié)果，包括病理類型、級別、HR[雌激素受體(estrogen receptor,ER)、孕激素受體(progesterone receptor,PR)]、HER-2、Ki-67表達(dá)及腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)等指標(biāo)。將乳腺癌分為4種亞型[8]：①Luminal A型，ER(+)，PR>20%(+)，HER-2(-)，Ki-67<14%；②Luminal B型，HR(+)伴或不伴HER-2(+)；③HER-2過表達(dá)型，ER(-)，PR(-)，HER-2(+)；④三陰型，ER、PR及HER-2均(-)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 26.0和R 4.1.1統(tǒng)計分析軟件。分別以±s及中位數(shù)(上下四分位數(shù))表示符合及不符合正態(tài)分布的計量資料，不同亞型間行單因素方差分析或非參數(shù)檢驗(yàn)；以頻數(shù)表示計數(shù)資料，不同亞型間行χ2檢驗(yàn)。行l(wèi)ogistic回歸分析，基于其結(jié)果構(gòu)建病理模型(模型1)、MG+病理模型(模型2)、MRI+病理模型(模型3)及MG+MRI+病理模型(模型4)；繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線，以DeLong檢驗(yàn)比較曲線下面積(area under the curve,AUC)。以SHAP分析評估聯(lián)合模型中各變量診斷乳腺癌分子分型的貢獻(xiàn)價值。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

不同分子分型乳腺癌之間，其病理類型、浸潤性導(dǎo)管癌組織學(xué)分級、合并DCIS與否、有無腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、有無MG假陰性、有無惡性鈣化、腫塊強(qiáng)化類型、有無毛刺征、ADC及TIC類型差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。見表1。

表1 不同分子分型乳腺癌患者臨床、病理及影像學(xué)資料比較

多因素logistic回歸分析顯示，組織學(xué)低分級浸潤性導(dǎo)管癌、無腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、MG假陰性、無惡性鈣化及“流入型”TIC為Luminal A型的獨(dú)立影響因素(P均<0.05)，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、惡性鈣化及毛刺征為Luminal B型的獨(dú)立影響因素(P均<0.05)，組織學(xué)高分級浸潤性導(dǎo)管癌、惡性鈣化、毛刺征、NME及較高ADC為HER-2過表達(dá)型的獨(dú)立影響因素(P均<0.05)，組織學(xué)高分級浸潤性導(dǎo)管癌、無惡性鈣化及無毛刺征為三陰型的獨(dú)立影響因素(P均<0.05)。見表2。

表2 不同參數(shù)診斷乳腺癌分子分型的效能

基于上述結(jié)果分別建立病理模型(模型1)、MG+病理模型(模型2)、MRI+病理模型(模型3)及MG+MRI+病理模型(模型4)；ROC曲線結(jié)果顯示模型2是診斷Luminal A型及HER-2過表達(dá)型乳腺癌的最佳模型(AUC=0.663、0.621)，模型4是診斷Luminal B型及三陰型乳腺癌的最佳模型(AUC=0.649、0.642)。見表3。

表3 4種模型診斷乳腺癌分子分型的AUC

SHAP分析顯示，有無惡性鈣化、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及毛刺征對診斷乳腺癌分子分型的貢獻(xiàn)價值較高。見圖1、2。

圖1 各模型中乳腺癌分子分型獨(dú)立影響因素的SHAP分析直方圖 A.Luminal A型(模型2)；B.Luminal B型(模型4)；C.HER-2過表達(dá)型(模型2)；D.三陰型(模型4) (橫坐標(biāo)為影響因素的貢獻(xiàn)度，最大值為1)

3 討論

不同分子分型乳腺癌的影像學(xué)表現(xiàn)、治療反應(yīng)、預(yù)后和轉(zhuǎn)歸等均存在差異[5]；鑒別乳腺癌分子分型極為重要。本研究中，根據(jù)組織學(xué)低分級浸潤性導(dǎo)管癌、無腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、MG假陰性及無惡性鈣化聯(lián)合構(gòu)建的MG+病理聯(lián)合模型診斷Luminal A型乳腺癌的效能最高；其中，無惡性鈣化、無腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的貢獻(xiàn)較大。HR陽性、特別是PR>20%時，乳腺腺體較為致密，MG檢查時易遮擋病灶[7]。本研究發(fā)現(xiàn)模型4診斷Luminal B型乳腺癌的效能最高；其中，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及毛刺征貢獻(xiàn)價值較大。Luminal B型乳腺癌病灶易出現(xiàn)毛刺征，可能與ER、PR高表達(dá)關(guān)系密切[9]。模型2診斷HER-2過表達(dá)型乳腺癌的效能最高；其中，惡性鈣化貢獻(xiàn)價值最大；分析原因，主要在于HER-2可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增生，氧氣及能量供應(yīng)不足時，則分泌內(nèi)部鈣質(zhì)[10]而形成鈣化，而惡性鈣化是鑒別乳腺癌HER-2表達(dá)陽性與陰性的重要特征[10]。同時，本研究發(fā)現(xiàn)HER-2過表達(dá)型乳腺癌易合并DCIS，與TROP等[11]的結(jié)果相符。三陰型乳腺癌病灶邊緣多光整，且具有較高侵襲性[12]，易出現(xiàn)液化壞死，故密度較低，MG表現(xiàn)傾向于良性，易誤診為纖維腺瘤或漏診；MRI對其診斷效能較高。本組以組織學(xué)高分級浸潤性導(dǎo)管癌、無惡性鈣化及無毛刺征聯(lián)合診斷三陰型乳腺癌的效能最高；其中，無毛刺征貢獻(xiàn)價值最大。

圖2 患者女，53歲，右乳浸潤性導(dǎo)管癌，HER-2過表達(dá)型 A.右乳MLO位MG放大圖示右側(cè)乳頭后方不對稱致密影、鈣化灶；B.右乳軸位DCE-MRI示右側(cè)乳頭后方NME強(qiáng)化灶；C.SHAP圖，藍(lán)色和綠色分別表示預(yù)測風(fēng)險評分的正向貢獻(xiàn)和負(fù)向貢獻(xiàn)，E[f(x)]為模型截斷值，f(x)為預(yù)測值

綜上，MG、MRI及病理聯(lián)合模型對診斷乳腺癌分子分型具有一定價值；其中，惡性鈣化、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及毛刺征的診斷價值較大。但本組為回顧性研究，病例均來自單一機(jī)構(gòu)，且對病灶的影像學(xué)特征描述存在局限性，亦未涉及人工智能或影像組學(xué)等肉眼無法識別的影像學(xué)特征，有待進(jìn)一步觀察。