骨髓、脾臟FDG攝取水平與非小細(xì)胞肺癌臨床病理特征

卓尹杰，孫建男，馬焱鑫，何志偉

(1.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)大慶校區(qū)研究生院，黑龍江 大慶 163319；2.大慶油田總醫(yī)院影像科，黑龍江 大慶 163000)

肺癌是癌癥相關(guān)死亡的最常見病因[1]。在惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中，免疫炎癥反應(yīng)的作用不可或缺，多種免疫細(xì)胞及其產(chǎn)物參與形成腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment，TME)[2]。作為TME中重要的免疫細(xì)胞，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophage，TAM)，尤其M2型TAM可通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤免疫耐受[3]、刺激腫瘤新生血管形成[4]等多種途徑促進(jìn)惡性腫瘤生長、侵襲及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[5]。單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)(mononuclear phagocyte system，MPS)是由巨噬細(xì)胞及其前身細(xì)胞組成的細(xì)胞系統(tǒng)，在免疫應(yīng)答及免疫調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮重要作用。細(xì)胞因子驅(qū)動下，腫瘤基質(zhì)可募集骨髓來源外周血單核細(xì)胞[6]，后者進(jìn)一步分化為TAM。研究[7]發(fā)現(xiàn)癌癥能誘導(dǎo)脾臟細(xì)胞增殖累積，且脾臟造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞活化及慢性增殖可成為TAM的另一重要來源。作為MPS的重要組成部分，骨髓和脾臟對血液循環(huán)中的多種致病物質(zhì)擁有強(qiáng)大清除能力，其代謝水平可能與惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展存在一定聯(lián)系。本研究觀察18F-FDG PET/CT所示骨髓、脾臟FDG攝取水平與非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)臨床病理特征的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2019年1月—2021年6月82例于大慶油田總醫(yī)院經(jīng)術(shù)后病理確診的NSCLC患者(NSCLC組)，男55例，女27例，年齡44～85歲，中位年齡66歲，其中40例有吸煙史；病理類型為腺癌61例、鱗癌21例；TNM分期為Ⅰ期40例、Ⅱ期20例、Ⅲ期22例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前18F-FDG PET/CT資料完整，檢查前未接受腫瘤相關(guān)治療；②經(jīng)手術(shù)切除腫瘤，術(shù)后病理診斷為腺癌或鱗癌；③手術(shù)與PET/CT檢查間隔<1個(gè)月。同期納入41例性別、年齡相匹配并接受18F-FDG PET/CT檢查的非腫瘤患者(對照組)，男28例，女13例，年齡51～79歲，中位年齡59歲；其中10例有吸煙史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①圖像質(zhì)量不佳，影響診斷及勾畫ROI；②其他惡性腫瘤病史；③急性炎癥；④中度及以上貧血(血紅蛋白≤90 g/L)；⑤骨髓增生性疾病；⑥半年內(nèi)接受促紅細(xì)胞生成素或粒細(xì)胞集落刺激因子治療；⑦中、重度脂肪肝、肝硬化或多發(fā)肝囊腫。本研究通過院倫理委員會批準(zhǔn)，檢查前患者或家屬簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 采用Philips Gemini GXL16 PET/CT儀，顯像劑18F-FDG由GE TracerLab回旋加速器生產(chǎn)，放射化學(xué)純度>95%。檢查前囑患者禁食≥6 h，控制其空腹血糖<7.8 mmol/L。經(jīng)手背靜脈注射18F-FDG顯像劑(3.70～5.55 MBq/kg體質(zhì)量)后，囑患者休息60 min，之后排空膀胱并仰臥于檢查床。以三維采集模式掃描顱底至股骨中段，2～3 min/床位，共6～8個(gè)床位，以同機(jī)低劑量CT掃描(管電壓120 kV，管電流100 mA)衰減校正圖像，采用三維有序子集最大期望值算法、矩陣128×128進(jìn)行重建。之后行胸部軸位局部高分辨率CT掃描，管電壓140 kV，管電流200 mA，重建層厚2 mm。

1.3 圖像分析 由1名具有10年以上核醫(yī)學(xué)工作經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師在圖像處理工作站勾畫感興趣容積(volume of interest，VOI)，于肺部腫瘤區(qū)域勾畫球形VOI，工作站自動計(jì)算原發(fā)灶最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(maximum standard uptake value，SUVmax)；避開肝靜脈及門靜脈主要分支，于肝左、右葉分別勾畫1個(gè)和2個(gè)直徑2 cm球形VOI，測算其平均標(biāo)準(zhǔn)攝取值(mean standard uptake value，SUVmean)作為肝臟SUVmean；于L1～L5椎體勾畫5個(gè)球形VOI，以其75% SUVmax為閾值自動生成新的VOI[8](圖1)，獲得各椎體SUVmean，以其平均值為骨髓SUVmean。于脾臟中心勾畫1個(gè)球形VOI，使其邊緣與脾臟邊緣距離≥1 cm，獲得脾臟SUVmean；于PET/CT融合圖上手動勾畫左心室VOI并加以調(diào)整，使之包括整個(gè)左心室，以40% SUVmax為閾值自動生成新VOI，后處理軟件自動計(jì)算心肌SUVmean；分別于雙側(cè)腰大肌內(nèi)勾畫直徑1 cm VOI，以其平均值為腰大肌SUVmean。計(jì)算患者骨髓與肝臟SUVmean比值(bone marrow to liver uptake ratio，BLR)、脾臟與肝臟SUVmean比值(spleen to liver uptake ratio，SLR)、心肌與肝臟SUVmean比值(myocardium to liver uptake ratio，MLR)及腰大肌與肝臟SUVmean比值(psoas major to liver uptake ratio，PLR)。于胸部軸位高分辨率CT圖中測量NSCLC病灶最大徑。

圖1 非腫瘤患者(對照組)，男，56歲 全身最大密度投影(maximum intensity projection，MIP)圖示腰椎FDG均勻攝取，明顯低于肝臟，紅圈示L3椎體VOI，其SUVmean=1.88

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。以±s表示符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或單因素方差分析；以中位數(shù)(上下四分位數(shù))表示不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，行Mann-WhitneyU檢驗(yàn)或Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)，兩兩比較以Bonferroni法校正；以頻數(shù)表示計(jì)數(shù)資料，行χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2組患者性別比例及年齡差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.019，P=0.892；Z=1.702，P=0.089)；NSCLC組吸煙比例高于對照組(48.78%vs.24.39%，χ2=6.740，P=0.009)。NSCLC組41例(41/82，50.00%)病灶最大徑>3 cm，28例(28/82，34.15%)伴局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

2.1 PET/CT參數(shù) NSCLC組骨髓SUVmean、BLR及SLR均高于對照組(P均<0.05)，見表1。

表1 NSCLC組與對照組代謝參數(shù)比較

2.2 NSCLC組代謝參數(shù)與臨床病理特征 男性、鱗癌、高TNM分期、腫瘤>3 cm及伴局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者NSCLC原發(fā)灶SUVmax更高(P均<0.05)；高TNM分期、腫瘤>3 cm及伴局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者骨髓SUVmean、BLR更高(P均<0.05)；高TNM分期及腫瘤>3 cm者SLR更高(P均<0.05)；TNM Ⅲ期NSCLC患者脾臟SUVmean高于TNM Ⅱ期(P<0.05)，見表2及圖2～4。

表2 NSCLC組代謝參數(shù)與臨床病理特征的關(guān)系

3 討論

18F-FDG PET/CT現(xiàn)已廣泛用于評估肺癌患者預(yù)后，SUVmax為最常用代謝參數(shù)之一。骨髓及脾臟FDG攝取水平與多種腫瘤活性[9]及預(yù)后[6,10-12]相關(guān)。本研究NSCLC組骨髓FDG攝取水平高于對照組，與既往研究[9]結(jié)果相符。AHIN等[13]在乳腺癌中發(fā)現(xiàn)類似現(xiàn)象，乳腺癌組骨髓SUVmax和脾臟SUVmax明顯高于對照組，且與原發(fā)灶SUVmax呈正相關(guān)。本研究組間心肌SUVmean、腰大肌SUVmean、MLR及PLR無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示骨髓、脾臟代謝水平不同并非個(gè)體攝取差異造成。惡性腫瘤影響患者骨髓和脾臟代謝水平，可能因TME在細(xì)胞因子的作用下募集骨髓、脾臟中的部分單核巨噬細(xì)胞，此過程促進(jìn)骨髓及脾臟內(nèi)細(xì)胞自我更新，使器官整體代謝需求增加，PET/CT表現(xiàn)為FDG高攝取；或因機(jī)體出現(xiàn)腫瘤性病變時(shí)，骨髓、脾臟作為免疫防御器官，通過產(chǎn)生大量免疫細(xì)胞及免疫活性物質(zhì)對抗其進(jìn)展。

大量研究[14-17]表明，SUVmax與腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、組織學(xué)類型、TNM分期等肺癌預(yù)后影響因素有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)高BLR與高TNM分期、腫瘤>3 cm及局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在關(guān)聯(lián)，而SLR則僅與高TNM分期及腫瘤>3 cm有關(guān)，提示骨髓、脾臟代謝水平，尤其前者可反映NSCLC侵襲及轉(zhuǎn)移能力；BLR和SLR均與肺癌病理類型無明顯關(guān)聯(lián)，提示骨髓、脾臟代謝可能不受組織學(xué)類型影響。肺鱗癌細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1[18]和己糖激酶2[19]表達(dá)水平高于肺腺癌，且更易發(fā)生無氧糖酵解[20]，使FDG攝取增高。本研究發(fā)現(xiàn)鱗癌原發(fā)灶SUVmax較腺癌更高、男性原發(fā)灶SUVmax高于女性，后者可能與本組女性肺腺癌患者占比較高有關(guān)。

王慧春等[17]將肺癌患者分為Ⅰa～Ⅲa組和Ⅲb～Ⅳb組，發(fā)現(xiàn)組間原發(fā)灶SUVmax無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本研究根據(jù)第八版國際肺癌TNM分期將NSCLC患者分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期[21]，發(fā)現(xiàn)隨腫瘤TNM分期增高，患者BLR呈上升趨勢，可能因BLR既能反映多個(gè)椎體骨髓的平均代謝水平，又可在一定程度上消除個(gè)體差異的影響，故與TNM分期關(guān)系更為密切；腫瘤原發(fā)灶SUVmax未隨TNM分期增加而增高，可能原因在于其僅能反映瘤內(nèi)最活躍的體素，而無法完整體現(xiàn)腫瘤異質(zhì)性。

圖3 Ⅱ期右肺門鱗癌患者(T2bN0M0)，男，75歲 A～C.全身MIP、冠狀位及矢狀位PET圖示右肺門結(jié)節(jié)FDG攝取異常增高(箭)，腰椎FDG均勻攝取，略低于肝臟，L1-5骨髓SUVmean=1.86，肝臟SUVmean=2.13，BLR=0.87；D.胸部軸位PET/CT圖示右肺門腫塊FDG攝取明顯增高(箭)，SUVmax=10.78

圖4 Ⅲ期左肺上葉腺癌患者(T1cN2M0)，男，47歲 A～C.全身MIP、冠狀位及矢狀位PET圖示左肺結(jié)節(jié)FDG攝取異常增高(箭)，腰椎FDG均勻攝取，高于肝臟，L1-5骨髓SUVmean=1.62，肝臟SUVmean=1.04，BLR=1.55；D.胸部軸位PET/CT圖示左肺上葉結(jié)節(jié)FDG攝取增高(箭)，SUVmax=6.05

本研究的主要局限性：①無法完全排除非腫瘤因素的干擾；②未納入Ⅳ期NSCLC患者；③為回顧性研究，樣本量較小且來自單一中心，有待后續(xù)進(jìn)一步觀察。

綜上，NSCLC患者骨髓、脾臟高FDG攝取水平與反映不良預(yù)后的腫瘤臨床病理特征相關(guān)。