老年人口腔扁平苔蘚發病機制以及治療研究進展

陸勝男 石慧 章婷 熊斌 夏文倩

扁平苔蘚(lichen planus,LP)是一種病因機制不明確的慢性炎性黏膜疾病,可單獨發生在皮膚和口腔黏膜上,約有28%的病人同時伴有四肢或軀干的病變。LP早在1886年就被發現,病變表面存在網狀白紋,有時會與白斑混淆。口腔扁平苔蘚(oral lichen planus,OLP)常影響中老年人,尤其是女性病人,常見的臨床癥狀為疼痛或者表面粗糙不適,其特征為癢、紫色、多邊形、平面、丘疹和斑塊,病變通常累及頰黏膜、牙齦及舌側,雙側分布,外觀相對對稱。OLP長期糜爛可能會造成惡變,惡變概率為0.4%～2%[1]。在2005年,WHO就通過全球口腔健康規劃將OLP列為癌前病變[2]。目前,針對OLP的治療方法有很多,但是沒有一種可以完全治愈的辦法。近年來隨著研究的深入,OLP的發病機制及治療方法均有了一定的新進展。本文針對OLP的病因機制和治療方法進行了總結,并且利用網絡藥理學及分子對接技術分析了治療方法的機制,以促進OLP靶向藥物的研發及臨床應用,提高老年OLP病人的生活水平。

1 OLP的病因

1.1 病毒感染 研究顯示,丙肝病毒(HCV)感染可能會導致OLP的發生。從細胞免疫層面來看,OLP和HCV感染均以CD8+T淋巴細胞反應為主要表現,但HCV是通過在感染細胞內復制直接導致OLP的病變,還是通過激活免疫途徑間接導致OLP的病變,目前仍有爭議[3]。

1.2 藥物因素 可能導致OLP發生的藥物種類有非甾體類抗炎藥(消炎痛、布洛芬、萘普生、雙氯芬酸、阿司匹林等)、抗高血壓藥物(β-受體阻滯劑、噻嗪類、血管緊張素轉換酶抑制劑)、抗風濕藥、抗瘧藥、金鹽、青霉胺以及逆轉錄病毒療法等。發生OLP的原因,大部分是因為機體對這些外源性物質(藥物、變應原)產生自身抗原改變或超級抗原反應[4-5]。

1.3 細菌感染 研究顯示,產黑普氏菌(Pm)會導致OLP。有學者對Pm刺激原代人口腔角質形成細胞(pHOKs)過程中相關生物學分子的動態模式進行了深度挖掘,提示上皮-間充質轉化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)可能是OLP的早期病理過程。Pm與口腔角質形成細胞相互作用,可激活EMT,使上皮去極化并破壞其緊密和黏附,導致細菌進一步侵入上皮與固有層,這可能是Pm在OLP中的致病機理[6]。

1.4 情緒 諸多學者研究了情緒變化對OLP的影響:胡金玉等[7]認為,老年女性OLP病人的抑郁、焦慮、憤怒均會引起OLP臨床分型的變化,其中抑郁對OLP發展的影響最大,其次是焦慮、憤怒。Gholizadeh等[8]的研究表明,糜爛和非糜爛形式的OLP病人的心理壓力和唾液中α1和β1腎上腺素受體水平高于健康對照組;然而,α1和β1腎上腺素受體作為唾液標志物在OLP的發展、癥狀嚴重程度和結局中的作用需要進一步研究。

1.5 代謝因素 Piloni等[9]提出,OLP與甲狀腺病變存在一定相關性,提示在診斷時須關注甲狀腺問題。最新研究表明,高脂肪飲食、血脂異常和肥胖與OLP的疾病進展密切相關,富含加工食品和脂肪的飲食可能會增加OLP的發生風險[10]。De Porras-Carrique等[11]的Meta分析顯示,OLP病人患高血壓的風險增加,因此,參與OLP管理的醫療保健從業人員應在懷疑高血壓時轉診,以便采取適當措施。

2 OLP發病的生物學機制

2.1 OLP發病的免疫機制 OLP的發病機制已被發現,主要是T細胞介導的免疫系統反應,導致細胞因子、趨化因子和黏附分子表達增加。這些分子將T細胞和肥大細胞募集到病變部位,并協調細胞之間的復雜相互作用,最終導致角質形成、細胞死亡、黏膜基底膜破壞和OLP的慢性長期性。和健康人群相比,OLP人群中涉及的主要淋巴細胞是CD8+細胞毒性和CD4+Th1極化T細胞。最近的證據表明,其他Th亞群如Th9、Th17和調節性T細胞(regulatory cells,簡稱Tregs)也參與其中,這表明在疾病過程中存在更復雜的免疫細胞關系[12]。另外據報道,氧化應激反應也常常發生在OLP人群中,并且OLP病人唾液和血液中的抗氧化水平較低[13]。

2.2 OLP的基因調控機制 近年來,非編碼RNA,特別是微小RNA(miRNA)在OLP發病中的重要性引起了廣泛的關注,研究認為其可以用來作為治療OLP的治療靶點。然而,miRNA的生物學功能及其在OLP中的作用機制尚不清楚。有研究提示,miRNAs與OLP發病和惡變的過程都可能具有相關性。miR-146a、miR-26b、miR-155、miR-19a和miR-125a可能分別通過促進角化細胞增殖和凋亡、合成前列腺素及血栓素等途徑使自身免疫紊亂,最終導致OLP的發生,而miR-137、miR-125b、miR-27b等則可能促進了OLP的癌變[14]。Wang等[15]的研究顯示,miR-6858的產生減少了Gasdermin(一個保守的具有成孔活性的蛋白家族)C表達,并在OLP的背景下觸發角質形成細胞凋亡。另一項橫斷面研究結果顯示,在糜爛病變組OLP、網狀和斑塊病變組OLP及正常口腔黏膜組中,信號傳導及STAT5A基因的高度甲基化僅在正常口腔黏膜組(59%)中被觀察到;與糜爛病變組OLP(50%)相比,網狀和斑塊病變組OLP發現更高的ELANE高度甲基化(72.1%)[16]。

3 OLP的治療

3.1 類固醇 類固醇類藥物在2005年發布的共識指南中被推薦為OLP的一線治療藥物[17];但外用類固醇會增加真菌感染的概率,同時輔以抗真菌藥物預防,例如洗必泰和咪康唑,且不能長期使用。王后賞等[18]對OLP的20個關鍵靶點的分析結果表明,潑尼松可能是通過調節磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶(PI3K-AKT)、雌激素、丙型肝炎等信號通路發揮治療作用;分子對接分析結果表明,纖維連接蛋白(FN1)、多聚泛素C(UBC)和表皮生長因子(EGFR)與潑尼松有良好的結合潛力。

3.2 免疫抑制劑 常用的免疫抑制劑包括吡美莫司、他克莫司和環孢菌素等。吡美莫司是親脂性抗炎性的子囊霉素巨內酰胺的衍生物,可細胞選擇性地抑制前炎癥細胞因子的產生和釋放。吡美莫司與macrophilin-12(FK-506蛋白)具有高親和性,能抑制鈣依賴性磷脂酶神經鈣蛋白。因此,其能阻斷T細胞內的炎癥細胞因子的合成。他克莫司是一種新型免疫抑制劑,屬于大環內酯類,分子量小、吸收效果好,主要通過抑制IL-2的釋放,全面抑制T淋巴細胞的作用。環孢菌素A發揮作用的主要機制是環孢菌素A與親環孢素形成復合物再與依賴鈣/鈣結合蛋白的鈣調磷酸酶作用,抑制活化的T細胞核因子(NF-AT)的去磷酸化使其不能進入核內,從而抑制IL-2的產生,使T淋巴細胞的生成受到抑制,具有抗免疫和抗炎的作用。局部他克莫司可每天使用2次(原位軟膏0.1%),在減輕OLP癥狀和愈合病變方面有效[19-20],它比環孢素具有更大的穿透黏膜的能力,但其免疫抑制作用類似于環孢素,并已成功應用于頑固性OLP病例[21]。袁培養等[22]的Meta分析顯示,吡美莫司對病損的減輕效果優于曲安奈德,他克莫司和環孢素的療效與曲安奈德相當,他可莫司與氯倍他索的療效相當,提示鈣調神經磷酸酶抑制劑可被推薦作為臨床常用的糖皮質激素局部制劑的替代品。

3.3 中藥治療 近年來許多學者以中醫學的辨證論治原則做根本,利用中藥起效平穩、效應時間更長久的特點,應用中藥和中西醫結合的方法治療OLP,得到了很好的臨床效果。利用包括昆明山海棠、口腔愈瘍沖劑、活血化瘀方、白鮮湯、雷公藤、冬蟲夏草等多種中西醫結合的辦法來治療OLP,通過改善病人體質,提高其免疫力,緩解控制癥狀,更好也更長久地控制了OLP的發生及發展。傳統中藥的治療機制往往不是很明確,因此越來越多的學者希望通過藥理學來驗證其機制,以提供進一步臨床試驗的基礎。王宗康等[23]發現,山奈酚、丹參酮、槲皮素、黃芩素、鞣花酸、β-谷甾醇、木犀草素可能是口腔愈瘍沖劑治療OLP的主要活性成分,這些成分作用于IL-6、血管內皮生長因子(VEGFA)、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(AKT1)等靶點,參與細胞因子受體結合、信號受體激活劑活性以及細胞因子活性等生物過程,通過Toll樣受體信號通路、JAK-STAT信號通路、TNF信號通路、Th17細胞分化信號、PI3K-Akt信號通路等共同發揮治療OLP的作用。梅杰等[24]發現,昆明山海棠可能通過調節一碳葉酸循環、腫瘤信號通路等途徑發揮治療作用,分子對接分析結果表明,二氫葉酸還原酶(DHFR)、磷酸核糖甘氨酰胺轉甲酰酶(GART)、雌激素受體1(ESR1)等是昆明山海棠治療OLP的關鍵靶點。楊倩等[25]發現,活血化瘀方治療OLP的關鍵化學成分共28個,包括槲皮素、山奈酚、豆甾醇等;核心作用靶點共13個,包括IL-1β、環加氧酶2(PTGS2)、單胺氧化酶(MAO)等。活血化瘀方可影響神經遞質代謝、巨細胞病毒感染、高級糖基化終末產物-受體(AGE-RAGE)等通路。劉仕偉等[26]發現,白鮮皮發揮作用的機制涉及炎癥反應、T細胞活化、上皮細胞增殖的調節、對類固醇激素的反應等生物過程,參與調節IL-17信號通路、Toll樣受體信號通路、NF-κB信號通路、Th17細胞分化等。吳澤鈺等[27]發現,雷公藤治療OLP的核心活性成分有雷公藤內酯、山奈酚、川陳皮素等,關鍵靶點包括TNF、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1等。Ma等[28]發現,冬蟲夏草靶向TNF、IL-6、CD4、EGFR和IL-1β,調節PI3K-Akt和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路,并參與包括細胞凋亡、T細胞活化和氧化應激的生物過程,可能是治療OLP的關鍵選擇。

3.4 其他治療方法 包括各種激光治療技術、微波治療以及光動力療法等,這些治療方法對OLP的療效優于類固醇類藥物治療,主要是使黏膜病損組織破壞,但不造成周圍健康組織的損傷,并且操作簡單,效果顯著,應用范圍廣泛,容易被臨床接納,但是疼痛程度較高[29]。另外,高壓氧能夠改善微循環與毛細血管的通透性,改善局部組織的缺氧狀態,改善血液的黏稠度,有助于OLP病變黏膜的愈合[30]。

4 總結

從目前的研究來看,OLP的治療方案大致無年齡差異性,除了對兒童的治療存在一定的局限性,單一的治療方法對OLP的療效不是特別理想,都有各自的缺點。OLP是老年人的常見病,目前對OLP的發病機制尚不完全了解,但是經過這些年的努力,我們對OLP從病因到治療都有了一個系統性的概念,但是需要繼續深入研究確定更多的治療措施,以減少老年人OLP的發病率及其帶來的損害。