妊娠合并肺動脈高壓診治進展

徐云燕 張燦 常開麗 劉偉 卓倩 李昇鈴 何祖益 戴海龍

云南省心血管疾病重點實驗室，云南省心臟疾病臨床醫學中心，昆明醫科大學附屬延安醫院心血管內科（昆明 650051）

肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）是指由多種病因和不同發病機制導致肺動脈壓力和肺血管阻力進行性升高的臨床和病理生理綜合征［1］。血流動力學診斷標準為：在海平面、靜息狀態下，右心導管測量平均肺動脈壓（mean pulmonary artery pressure， mPAP）≥25 mmHg，正常成人靜息狀態下mPAP 為（14 ± 3.3）mmHg，根據肺小動脈楔壓及肺血管阻力可進一步分為毛細血管前PAH 和毛細血管后PAH［2］。妊娠合并肺動脈高壓屬于產科危重癥，易發生肺高壓危象、急性重癥右心衰竭等，此前報道發病率約為1.1/10 萬，病死率為30% ～ 56%［3］。由于妊娠合并肺動脈高壓死亡率較高，國內外指南［4-5］均建議肺動脈高壓患者避免妊娠。近年來由于診斷及治療的改善，一些PAH 女性能夠存活至育齡，妊娠發生率在上升，本綜述從肺動脈高壓的分類，妊娠合并肺動脈高壓的診斷及治療等方面進行綜合分析和總結。

1 肺動脈高壓的分類

根據發病原因、病史的不同，世界衛生組織將肺動脈高壓分為五類：第一大類，動脈型肺動脈高壓；第二大類，左心疾病導致的肺動脈高壓；第三大類，缺氧和/或肺部疾病導致的肺動脈高壓；第四大類，肺動脈阻塞性疾病所致肺動脈高壓；第五大類，原因不明或多因素導致的肺動脈高壓。本文主要關注第一大類，即妊娠合并PAH，其中先天性心臟病（congenital heart disease， CHD）引起的PAH 是我國孕婦中最常見的PAH 類型［6］。

2 診斷

2.1 癥狀和體征PAH 患者的最常見癥狀為活動后氣促，其他癥狀有乏力、胸悶、心悸等，由于早期臨床表現缺乏特異性，絕大部分患者就診時間延遲。隨著疾病進展，出現右心功能衰竭體征，包括：下肢水腫、腹水、頸靜脈怒張、三尖瓣聽診區雜音等。PAH 患者由于缺氧可出現紫紺、杵狀指，動脈導管未閉合并PAH 患者往往表現為差異性紫紺。

2.2 輔助檢查

2.2.1 NT-proBNP目前BNP、NT-proBNP 最常用于評價心功能、PAH 危險分層及預后評估［7-8］。BNP、NT-proBNP 在妊娠期間是一個客觀的監測工具，有利于危險分層和改善預后［9］。

2.2.2 心電圖心電圖對于PAH 的診斷敏感性較低，嚴重的PAH 患者心電圖可表現為肺性P 波、右心室肥厚、右束支傳導阻滯、電軸右偏。此類患者常合并快速型心律失常，如陣發性室上性心動過速、心房撲動、心房顫動。

2.2.3 6分鐘步行距離（6 minutes walking distance，6MWD） 6MWD是測試PAH 患者運動耐量以及評價療效的重要客觀檢查方法，操作簡便易行，首次住院PAH 患者6MWD 與預后密切相關［10-11］。然而，6MWD 結果受多種因素影響，包括性別、年齡、身高、體質量、并發癥、需氧量、認知水平、積極性等，建議在6MWD 結束時采用Borg 呼吸困難評分來評價PAH 患者的心肺功能和耐力程度［12］。

2.2.4 超聲心動圖超聲心動圖是妊娠期間診斷PAH 首選檢查手段，可用于PAH 診斷篩查、病因鑒別和心功能評價。根據靜息狀態下超聲心動圖測量的三尖瓣反流峰值流速和其他指標可以評估PAH 的可能性。肺動脈收縮壓=三尖瓣返流壓力梯度+右房壓估計值。并且超聲心動圖能夠發現心內結構異?；蜓芑?，有助于尋找PAH 病因。研究表明全自動三維超聲右心室定量軟件可以為評估系統性紅斑狼瘡患者右心室收縮功能提供依據［13］。將超聲心動圖估測的肺動脈收縮壓≥ 40 mmHg作為診斷PAH的標準，且定義肺動脈收縮壓40 ～ 49 mmHg 為輕度PAH，50 ～ 79 mmHg 為中度PAH，≥ 80 mmHg 為重度PAH［14］。肺動脈收縮壓的估測值可為妊娠合并PAH 患者提供危險分層，指導轉診［15］。超聲心動圖的優勢：無創、易操作、可重復性強、兼顧心臟結構及功能等特點，有利于臨床動態觀察。但超聲心動圖受多重因素影響，對于部分患者肺動脈壓力估測值存在差異，在一項隊列研究中發現超聲心動圖和右心導管同時測量肺動脈壓時，前者明顯高估了肺動脈壓［16］。且診斷標準及分級并無統一，在進行研究發病率、結局分析及臨床診斷時，應綜合考慮患者病情及超聲心動圖結果［17］。

2.2.5 右心導管檢查術右心導管檢查術是診斷PAH 的“金標準”，也是進行鑒別診斷、評估病情和治療效果的重要手段。右心導管檢查術優勢是：準確性高，可獲得血流動力學特征如：充盈壓力（肺動脈楔壓/左室舒張末壓）、肺動脈壓力（收縮期、舒張期、平均）、心輸出量/心指數、混合靜脈血氧飽和度、肺血管阻力等指標。但因屬于有創操作，且存在誘發血流動力學改變及心律失常的風險，很少應用于妊娠期。

2.2.6 心血管磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）CMR 成像可直接評價右心室大小、形態和功能，并可無創評估血流量，包括心輸出量、每搏輸出量和右心室質量。MR 血管造影對導致肺血管堵塞的病因鑒別可能有幫助，特別適用于孕婦或對碘造影劑過敏者［18］。CMR 優勢是：無創、無輻射、直接評價右心結構及功能、量化血流動力學，對解剖學及功能參數變化敏感性高、可重復性好。但對醫療資源要求高，檢查時間長，費用高。

3 危險因素分析

妊娠合并PAH 患者預后差，死亡率高，因此期望能夠結合危險因素分析，早期識別高危患者，及時制定診療方案，以減少此類患者嚴重并發癥及不良結局。有研究［19］顯示，妊娠前WHO 心功能分級Ⅲ-Ⅳ級患者發生心血管不良事件的風險是WHO 心功能分級Ⅰ-Ⅱ級患者的6.053 倍。徐茁原等［20］研究也有同樣的結果，心功能分級為Ⅲ/Ⅳ級是先天性心臟病相關肺動脈高壓患者全因死亡的獨立危險因素。BNP/NT-proBNP 水平反映了心功能，早期臨床惡化、重度右心室功能障礙、BNP升高和心功能分級Ⅲ或Ⅳ與結局較差有關［21］。BNP 升高是發生危重心血管不良事件的獨立危險因素［22］。超聲心動圖提示有心包積液，較高的BNP 值、氧飽和度低的患者發生并發癥的風險特別高［23］。一項多中心研究［24］納入167 例妊娠合并PAH 患者，記錄患者發生圍產期并發癥的情況，發現WHO 心功能Ⅲ/Ⅳ級和總膽紅素水平升高是妊娠合并PAH患者圍產期并發癥的獨立危險因素，關注這兩項指標有助于早期識別高危患者。ROSENKRANZ等［25］研究發現監測終末器官損傷的實驗室檢查，如肌酐和膽紅素水平，可能有助于隨訪。多項研究［6，26-28］表明，肺動脈壓越高，母嬰不良結局風險越大，輕度PAH 孕婦的母嬰結局明顯優于中度至重度PAH 孕婦。ZHANG 等［29］研究發現肺動脈收縮壓水平與妊娠合并PAH 婦女產后不良事件的死亡率及發病率密切相關。多模態評估如BNP 水平和心功能分級，可協助進行有效的妊娠風險分層，給予早期臨床干預和嚴格的產前監護，可能對先天性心臟病孕婦具有保護作用［30］。此外，多胎妊娠比單胎妊娠更容易發生心臟并發癥和不良妊娠結局，多胎妊娠更容易在孕早期即發生并發癥，且此類患者產后住院時間比單胎妊娠長［31］。CHEN 等［32］基于大規模的數據分析首次創建列線圖用于預測孕產婦死亡率或心力衰竭發生率、不良胎兒/新生兒結局以及妊娠合并PAH 患者的生存率。列線圖結合配套的軟件可評估妊娠合并PAH 患者個性化的風險，有助于對此類患者進行危險分層，指導更有效的臨床決策。

4 治療

妊娠合并PAH 治療的重點為充分降低肺血管阻力，優化右心功能，減少嚴重并發癥，降低病死率。

4.1 一般治療妊娠合并PAH 患者應合理飲食，盡量休息，此類患者易發生焦慮或抑郁，因此診療期間應給予心理支持及疏導。PAH 患者出現缺氧應規律氧療，吸氧應維持SpO2在92%以上。PAH患者無法很好地耐受妊娠期間劇烈的肺血流量改變，適當利尿可減輕右心室前負荷，對于超聲心動圖提示左心室嚴重受壓且血壓偏低的患者，應謹慎使用利尿劑，警惕容量不足的情況。一般選擇呋塞米或托拉塞米，螺內酯在妊娠早期有抗雄激素作用，應避免使用［21］。此外，使用利尿劑期間應監測尿量及電解質、腎功能，避免出現電解質紊亂及腎臟灌注不足。正性肌力藥物可改善心肌收縮力，但長期療效需進一步研究探索。對于合并快速型房性心律失常患者，可適當應用地高辛控制心室率。由于妊娠期間凝血因子和纖維蛋白原水平增加，蛋白S 減少，獲得性蛋白C 抵抗，因此妊娠至產后8 周為高凝狀態，易發生栓塞事件［33］。妊娠合并先天性心臟病患者由于心內存在血液異常分流，容易出現矛盾性栓塞。而慢性血栓栓塞性肺高血壓患者需終生抗凝治療。對于此類患者，應進行靜脈血栓風險分層，并根據風險層次進行針對性預防抗凝治療?？鼓幬锓N類的選擇需要根據疾病、孕周、母體出血風險和藥物對胎兒安全性等綜合考慮［5］。華法林可導致胎兒出血、中樞神經系統畸形及自然流產，因此妊娠合并PAH患者不建議使用華法林抗凝治療。低分子肝素（low molecular weight heparin， LMWH）是預防和治療所有妊娠患者靜脈血栓栓塞癥的首選藥物。慢性血栓栓塞性肺動脈高壓妊娠患者推薦使用治療劑量的LMWH。應對所有妊娠合并PAH 患者進行危險評分，對于高危女性，建議給予與體重相關的預防性劑量的LMWH（例如：依諾肝素0.5 mg/kg，每日一次）。在高危女性中，在分娩前至少36 h 將LMWH 轉換為普通肝素，并在預期分娩前4 ～ 6 h停止普通肝素輸注。對于接受治療性LMWH 的低風險女性，建議在末次LMWH 給藥后24 h 進行引產或剖腹產。應用LMWH 期間必須每周監測凝血因子Xa 水平，根據Xa 水平在36 h 內對抗凝藥物劑量進行調整，并且在進行區域麻醉前活化部分凝血活酶時間應在正常范圍［34］。

4.2 靶向治療目前臨床上使用的靶向藥物主要有內皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶5 抑制劑、可溶性鳥苷酸環化酶激動劑、前列環素類似物及前列環素受體激動劑等。內皮素受體拮抗劑和可溶性鳥苷酸環化酶激動劑屬于妊娠X 類藥物，禁用于妊娠合并PAH 患者，妊娠前服用該類藥物者在發現妊娠時應立即停止使用。目前尚無妊娠期應用他達拉非治療的報道，磷酸二酯酶5 抑制劑西地那非是妊娠期用藥的首選，作為與前列環素類似物的聯合治療，或者如果作為單藥治療，則限于右心室功能正常和肺血流動力學接近正?；蚓芙^前列環素類似物治療的患者。如果使用磷酸二酯酶5 抑制劑單藥治療，需要密切隨訪惡化情況［21］。曲前列尼爾能有效降低肺小動脈阻力，改善肺部氧合，同時對體循環影響較小。張美玲等［35］報道1 例妊娠合并先天性心臟病伴重度肺動脈高壓的孕婦產前產后均持續中心靜脈泵入曲前列尼爾，使用過程中未出現不良反應，且對新生兒未產生影響。KHAN等［36］報告了司來帕格用于治療1例拒絕接受前列環素靜脈注射治療的妊娠期重度PAH患者。該患者在整個懷孕期間保持穩定并產下一名健康女嬰，分娩方式為剖宮產，然而，她在分娩后13 d 由于心臟衰竭惡化而死亡。目前妊娠合并PAH 患者在妊娠期間使用靶向藥物并不多見，早期使用靶向藥物、靶向藥物治療時間長短、是否聯合治療與預后有關，靶向藥物治療不充分可能影響治療結局［24］。妊娠前已經接受靶向治療的患者，若無藥物禁忌可繼續治療，若妊娠期間診斷PAH，尚無關于序貫治療或是起始聯合治療的預后效果對比。妊娠合并PAH 者妊娠期靶向藥物的應用仍需更多循證醫學證據支持。

4.3 肺血管擴張試驗陽性的治療對于肺血管擴張試驗陽性的患者，使用鈣通道阻滯劑可改善預后。高劑量鈣通道阻滯劑長期治療與持續血流動力學反應和生存率改善相關［37］。在妊娠期間使用鈣通道阻滯劑被認為是安全的。常用的鈣通道阻滯劑有硝苯地平、地爾硫卓、氨氯地平。WESTPHAL等［38］報告1 例37 歲妊娠合并PAH 患者應用氨氯地平20 mg 每天1 次治療，癥狀明顯緩解且mPAP較前下降。

4.4 多學科團隊治療專業的肺高血壓中心組建由產科醫生、呼吸科醫生、心臟科醫生、麻醉科醫生、風濕免疫科醫生、心臟外科醫生、新生兒科醫生、ECMO 團隊和重癥監護科醫生組成的多學科團隊（multidisciplinary team， MDT）［34，39］。由MDT 進行管理，詳細告知此類患者病情風險，制定治療計劃。在整個妊娠期間實施PAH 藥物治療和一系列臨床評估，多學科和量身定制的妊娠PAH管理，強調優化分娩前的右心功能，獲得良好的臨床結果［40-41］。妊娠合并PAH 患者應早期轉診至專業的三級肺高血壓管理中心，至少每隔1 個月或2 個月結合癥狀、體征、血漿BNP 水平、心肌酶值、超聲心動圖及肺動脈壓力等進行心功能的綜合評估。由多學科團隊提出適當建議，制定詳細的妊娠計劃［19］。研究［27，42-43］表明實施MDT 降低了妊娠合并PAH 患者的緊急剖腹產率和心力衰竭發生率，有希望改善妊娠合并PAH 孕婦的結局。與以往的研究相比，圍產期MDT 治療可提高PAH 患者的生存率［44］。

5 妊娠管理

根據2016 中華醫學會指南心臟病妊娠風險分級Ⅰ級且心功能Ⅰ級者如有良好的監護條件可妊娠至足月，若發生嚴重心臟并發癥或心功能下降則提前終止妊娠；心臟病妊娠風險分級Ⅳ級者，應充分告知病情，根據醫療條件、患者及家屬意愿等綜合考慮是否終止妊娠；心臟病妊娠風險分級Ⅴ級者屬妊娠禁忌證，一旦診斷需要盡快終止妊娠［5］。終止妊娠時機尚無統一定論，但重度PAH 早期終止妊娠心功能可以得到一定程度的改善［31］。如患者不能再耐受或發生胎兒窘迫，應隨時終止妊娠［45］。對于PAH 病情穩定且胎兒發育良好的孕婦來說，最佳分娩時間還有待確定［46］。有研究表明，妊娠28 周或之后患者的心臟事件發生率為34%，是妊娠28 周之前患者的兩倍（17.8%），并且在28 周之前選擇終止妊娠的患者中沒有產婦死亡［19］。終止妊娠的方式需要具體分析，需綜合考慮孕產婦的心功能分級及妊娠風險分級，對于妊娠合并PAH 患者存在產科剖宮產指征或心功能等級達到或超過Ⅱ級者，建議選擇剖宮產終止妊娠［5］。在重度PAH（包括艾森曼格綜合征）中建議剖宮產［34］。剖宮產可避免子宮收縮和疼痛導致的血流動力學不穩定，但剖宮產應在專業的多學科團隊指導下進行［22］。應結合臨床實際情況評估患者手術風險，減少剖宮產圍產期并發癥。對于心功能分級Ⅰ或Ⅱ級且病情控制平穩的患者，也可考慮陰道分娩，陰道分娩可減少感染及出血幾率，但陰道分娩時產程過長、Valsalva 動作、子宮收縮、疼痛、交感神經激活以及分娩過程中的應激相關反應可增加心輸出量、耗氧量和肺動脈壓力，這可能會進一步加重原有的右心衰竭。因此如果計劃陰道分娩，可考慮輔助陰道分娩，以縮短分娩時間并降低延遲分娩的風險［47］。

6 麻醉選擇

對于心臟情況允許陰道試產的產婦，早期實施分娩鎮痛是有利的。如無禁忌可首選硬膜外鎮痛方式，也可以選擇蛛網膜下腔與硬膜外聯合鎮痛。硬膜外阻滯麻醉是目前妊娠合并心臟病患者剖宮產手術的主要麻醉方法之一［34，38］。CORBACH等［49］的研究中5 例妊娠合并PAH 患者在脊髓麻醉下行剖宮產術且未發生不良結局。但只有罕見的有力證據［50-51］表明全身麻醉會顯著增加孕產婦死亡率。全身麻醉適合有凝血功能障礙、使用抗凝或抗血小板藥物、穿刺部位感染等椎管內麻醉禁忌證者等情況。硬膜外麻醉可緩慢滴定至所需的感覺阻滯水平，不容易導致顯著的血流動力學惡化［52］。潘麗峰等［53］研究妊娠合并肺動脈高壓產婦125 例表明妊娠合并PAH 患者剖宮產術中使用腰麻-硬膜外聯合麻醉更有利于穩定產婦的血流動力學并降低炎癥因子表達。有研究［54］表明，無論是椎管內麻醉（包括硬膜外麻醉和腰硬聯合麻醉）還是全身麻醉，麻醉后收縮壓和舒張壓均較麻醉前明顯降低，但椎管內麻醉對血流動力學的影響較輕，可有效避免剖宮產術中胎兒出生導致孕婦血壓快速下降。

7 分娩后管理

在終止妊娠時和產后回心血量急劇增加，使血流動力學發生較大變化，可導致心功能下降，甚至發生肺高血壓危象和急性心力衰竭。產后需密切監測生命體征、心電圖和脈搏血氧飽和度［55］。大多數死亡發生在分娩后數小時或數天內的圍產期或產后期間，這突出表明在分娩后數天內進行密切監測管理的重要性［22］。分娩后應繼續PAH靶向治療及右心衰竭治療，一項回顧性研究［56］發現產后期間快速上調靜脈注射曲前列尼爾聯合口服西地那非對于重度肺高壓危重產婦是安全有效的。但PAH 靶向治療期間母乳喂養仍需更有力的數據來證明其安全性［57］。妊娠合并PAH 患者在產后24 h 若子宮收縮好、無明顯出血傾向，應繼續抗凝治療［5］。產婦出院后應定期至專業的肺高血壓管理中心隨訪評估，評估項目應包括超聲心動圖、BNP/NT-proBNP、動脈血氧飽和度、6MWD 等，有條件者可行右心導管檢查術評估PAH 程度，根據檢查結果進行危險分層，指導制定個性化診療方案。

8 展望

目前妊娠合并肺動脈高壓是全球范圍內的研究熱點。近年來妊娠合并肺動脈高壓多學科的建立，經過全面了解患者實際情況，選擇最優診療方案，產婦和胎兒的發病率和死亡率比預期降低，但預后仍差。此類患者的預后取決于早期診斷，早期治療，妊娠期間個體化的治療方案以及多學科綜合管理。PAH 靶向藥物治療對妊娠合并PAH患者的預后有所改善，但靶向藥物費用較高，致使依從性差，長期治療效果差。目前的臨床試驗多為單中心、小樣本回顧性研究，治療結果存在局限性，尚需進一步的、多中心、多樣本深入研究。因妊娠期間藥物應用受到限制，故可用的靶向藥物較少，希望未來有更多的關于治療妊娠合并PAH的新型藥物研究，以期尋求更多的治療方法，改善此類患者生存質量。

【Author contributions】XU Yunyan designed and wrote the article；ZHANG Can participated in the writing of the article； CHANG Kaili，LIU Wei， and ZHUO Qian participated in the revision of the article；LI Shengling and HE Zuyi participated in the organization of formats；DAI Hailong is responsible for the conception， quality control， and proofreading of the article， and is responsible for the overall article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.