天麻對癲癇的影響及潛在機制

吳紀添 張永全② 胡芷穎 陸婷鈺 周明雪

癲癇是一種常見且嚴重的神經系統疾病，其主要由超同步放電引起并且易反復發作。它影響全球近5 000萬人，給社會經濟和醫療造成重大負擔。目前治療癲癇主要以藥物治療為主，但大約1/3的患者癲癇發作不受控制，無法阻止癲癇的發生或進展。對于產生耐藥性的癲癇患者，手術通常是一種有效的治療途徑，然而由于術前評估的復雜性，癲癇手術仍未得到充分利用[1]。中藥是中華民族千百年來戰勝疾病的強有力武器，具有效優、價廉、副作用小等優點，可在一定程度上彌補西醫治療的不足，已經得到越來越多學者的認可[2]。現代研究表明，中藥天麻具有抗癲癇的作用，具有息風止痙、平抑肝陽、祛風通絡、補虛之效[3]。因此，筆者歸納了癲癇病因病機、臨床研究現狀，總結了天麻有效成分和相關復方對癲癇的影響，旨在為開發癲癇新藥物提供參考。

1 癲癇的病因、治療

1.1 西醫方面 癲癇的發病機制與興奮性和抑制性腦網絡的失衡有關，包括中樞神經系統感染、離子通道基因突變、神經遞質失衡、炎癥物質激活、顱腦創傷等相關。雖然癲癇的發病機制尚未闡明，但主要是因為大腦區域的相關神經元異常放電，最終導致癲癇發作[4]。

目前癲癇的治療方式有三種，包括針對病因治療、藥物治療及手術治療。（1）病因治療：對于明確病因的癲癇患者可優先針對病因治療。（2）藥物治療：抗癲癇藥物現階段仍然是臨床上最廣泛適用的治療方法。臨床口服抗癲癇藥物主要包括傳統抗癲癇藥物，如苯妥英鈉、卡馬西平、丙戊酸鈉等；新型抗癲癇藥物，如加巴噴丁、奧卡西平、拉莫三嗪等。部分研究證實，有30%的癲癇患者在予以合理藥物治療的情況下，病情仍進一步發展，稱為難治性癲癇[5]。（3）非藥物治療：手術治療是難治性癲癇最有效的方式，但其會造成不同程度的腦損傷，留下難以修復的神經功能損害，因此仍需要不斷探索新的手術方式[6]。迷走神經刺激術目前僅作為難以手術切除的難治性癲癇的輔助治療，其作用機制和遠期療效仍需要更多的研究來闡明[7]。立體定向放射治療通過伽馬刀照射致癇灶來實現抗癇作用，適用于無法切除，或者難以切除的致癇灶，但其會引起血細胞、皮膚及消化系統等較大的副作用[8]。腦深部電刺激療法為難治性癲癇患者提供了新的治療方案，該療法效果確切，創傷小，但其價格昂貴、對操作者要求高、有效靶點單一及電池性能不夠理想等仍是目前亟待解決的問題[9]。生酮飲食治療癲癇的效果確切，但其只作為輔助療法，而且對于三高人群及腎功能不全的癲癇患者使用有諸多限制[10]。

1.2 中醫方面 中醫學認為，癲癇屬于“癇證”“癇病”等范疇，俗稱“羊癲風”。癲癇首見于《素問·奇病論篇》曰：“人生而有病巔疾者……病名為胎病，此得之在母腹中時，其母有所大驚，氣上而不下，精氣并居，故令子發為巔疾也”。指出癲癇發病與先天因素息息相關。在《三因極—病證方論》中也曾記載：“夫癲癇病，皆由驚動……推其所因，無越三條，病由都盡矣”。歷代不同醫家對于癲癇的病因病機看法不盡相同，但總體認為該病屬于本虛標實，由于風、火、氣、痰、瘀等病理因素引起臟腑陰陽平衡功能失調，導致人體氣機逆亂，元神失控而發為此病。

中醫藥治療癲癇歷史源遠流長，療效肯定。王行寬治療癲癇緩解期以補肝腎、調氣血為主，方選六味地黃湯加減；發作期以祛風痰、醒神竅為治法，方選導痰湯加減。肝風內動者，加天麻息風止痙、平抑肝陽；痰蒙神竅者，加石菖蒲豁痰醒神[11]。鄭紹周教授將癲癇病機概括為正虛邪實，正虛主要為脾腎虧虛，邪實為風痰瘀阻滯[12]。將癲癇分為發作期與間歇期，發作期根據急則治其標的原則，以醒腦開竅、息風止痙為治則，藥物常選如半夏、膽南星、麝香、石菖蒲等；間歇期根據緩則治其本的原則，以益氣活血化痰為治則，藥物常選黃芪、巴戟天、丹參等。

總的來說，癲癇的病機屬于本虛標實，發作期應以息風止痙定癇治其標，緩解期應補益脾腎治其本。

2 天麻在癲癇治療中的研究進展

天麻總屬蘭科草本類植物，以干燥塊莖入藥，現代藥理學表明天麻含有大量天麻多糖、酚類物質、多種氨基酸及微量元素，其中天麻素、酚類和酚類苷及多糖類化合物被認為是主要活性成分[13]。天麻具有抗氧化、降血壓、調血脂、提高免疫力、緩解疲勞等功效，在臨床上常用于顱腦疾病、心血管疾病、胃腸道疾病等[14-15]。

袁斯遠等[16]基于數據挖掘統計“中國知網”數據庫中醫藥治療癲癇的用藥規律，發現使用頻次前5位的中藥分別為石菖蒲、膽南星、半夏、全蝎、天麻，其中天麻使用頻率高達45.9%，這表明天麻被廣泛運用于癲癇治療。

3 天麻有效成分抗癲癇作用

3.1 維持氨基酸遞質平衡 抑制性神經遞質與興奮性神經遞質活性失衡被認為是中樞神經活動異常的關鍵機制，其中，γ-氨基丁酸（Gammaaminobutyric acid，GABA）是大腦中主要的抑制性神經遞質，提高GABA的活性是治療癲癇的一種方式[17]。An等[18]通過體內實驗表明，天麻素可以通過抑制GABA轉氨酶、琥珀酸半醛還原酶及琥珀酸半醛脫氫酶的降解來逆轉突觸間隙中低水平的GABA，從而降低大腦皮質的興奮性。此外，天麻素還可以降低大腦中最重要的興奮性神經遞質—谷氨酸（activity of glutamate，Glu）的活性；文獻[19]研究表明，與正常對照組相比，癲癇模型小鼠Glu的表達上升、GABA表達下降，經過天麻素處理后，癲癇模型小鼠癇性發作次數減少，發作程度較前減輕；同時Glu表達明顯減少、GABA表達明顯增加，推測天麻素主要通過維持抑制性神經遞質與興奮性神經遞質的動態平衡，在促進Glu分解的同時提高GABA的合成，起到抗癲癇的作用。

3.2 抗神經炎癥和抗氧化 根據免疫組織化學研究表明，在誘發癲癇持續狀態后和慢性復發期間的嚙齒動物大腦中出現炎癥波，涉及各種細胞群[20]，比如促炎細胞因子，包括白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-6在活化的小膠質細胞和星形膠質細胞中表達，環氧合酶2和前列腺素，在神經元中補體系統成分的上調，隨著癲癇狀態持續的時間延長，還會產生趨化因子及受體；相反，腦部炎癥會促進神經元過度興奮和癲癇發作。更有趣的是，越來越多研究表明，神經炎癥和氧化過程之間存在廣泛重疊，它們相互聯系，相互影響[21]；在癲癇發作過程中伴隨著活性氧（reactive oxygen species，ROS）升高，并且引發氧化應激反應，加重癲癇的發病程度；因此炎癥反應及活性氧生活被認為是癲癇的結果，也是癲癇的原因，并且調節神經炎癥相關因素和抗氧化可能是治療癲癇的策略。

據報道，誘發癲癇發作后的TNF-α、IL-1β過度表達，而抗炎細胞因子如IL-10減少，并且根據臨床數據表明，無法治愈的癲癇患者的IL-10水平顯著降低[22]。有趣的是，在一項通過腹腔注射戊四唑（Pentylenetetrazole，PTZ）誘導小鼠癲癇發作的實驗中表明，天麻素能夠通過抑制MAPK信號通路，有效抑制神經膠質細胞活化，阻止TNF-α、IL-1β表達的同時上調IL-10的表達，抑制了炎癥反應并減輕PTZ誘導的癲癇發作[23]。文獻[24]研究表明，調控核因子E2相關因子/血紅素加氧酶-1（nuclear factor erythroid 2-related factor 2/heme oxygenase 1，Nrf2/HO-1）通路在細胞抗氧化應激中起重要作用，同時Nrf2被激活后具有抗神經炎癥作用。秦瑞怡等[25]在實驗中發現，天麻素通過調控Nrf2/HO-1信號通路，使促炎癥蛋白一氧化氮合 酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）的表達下調，抑制神經膠質細胞激活，從而減輕癲癇炎癥反應，發揮神經保護作用。此外，尹明姬等[26]通過實驗發現，天麻素能夠調控細胞活性的PI3K/AKT通路，PI3K/AKT信號通路激活能夠使叉頭轉錄因子（forkhead box O3，FoxO3）磷酸化，同時上調多種靶基因包括超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）的轉錄，有助于清除自由基，使ROS水平下降，緩解氧化損傷引起的細胞凋亡。

3.3 抗神經元凋亡 神經元凋亡與癲癇發病過程息息相關，一旦凋亡信號通路被激活，會導致癲癇發作。在癲癇引起的腦神經損傷中，可引起Ca2+內流增加，誘導細胞色素C釋放與細胞凋亡誘導因子結合，導致激活下游的關鍵調節位點Caspase-3，進一步促進細胞凋亡[27]。而Bcl-2是Bcl-2蛋白家族中的抗凋亡成員，在維持細胞凋亡與抗凋亡之間的平衡起著重要作用，同時其對線粒體中內源性核酸內切酶及細胞色素C釋放具有抑制作用，通過阻止Caspase-3激活并抑制Caspase-3合成有一定作用[28]。因此，通過調節Caspase-3和Bcl-2表達可能成為抗癲癇的一種策略。

肖飛等[29]通過實驗發現，與正常對照組相比，發現天麻素注射液干預致癇大鼠組的Bcl-2的mRNA表達增加，同時Caspase-3的mRNA表達明顯減少，并且致癇大鼠的發病次數減少及癇性發作的程度減輕，這提示天麻素通過提高抗凋亡因子Bcl-2表達水平，降低凋亡因子Caspase-3的表達水平以發揮保護神經元的作用。類似的實驗表明，與模型組比較，不同濃度的天麻素能顯著延長預治療組大鼠發作潛伏期平均時間，并且顯著降低預治療組在癲癇發作72 h的死亡率，同時基于免疫組化檢測、Western Blot檢測及免疫熒光染色檢測證實了天麻素治療組大鼠大腦皮質神經元抗凋亡蛋白Bcl-2蛋白表達明顯升高和促凋亡蛋白Caspase-3明顯下降，抑制了癲癇發生，從而發揮了腦保護作用[30]。

3.4 抑制神經突觸重塑 突觸重建在促進癲癇發展起著重要作用，其認為海馬內苔蘚狀纖維發芽是重要的病理變化。海馬生長相關蛋白-43（growth associated protein-43，GAP-43）是神經突觸生長和可塑性的內在突觸決定因子和突觸重建的特異性標志[31]。在癲癇模型中，如果出現新的側支及反應性突觸再生，GAP-43表達水平明顯增加，它是促進癲癇發作的關鍵因素，也是治療癲癇的可能靶點。

文獻[32]研究表明，點燃組大鼠海馬結構內GAP-43免疫反應產物密度普遍增加，而天麻素能夠降低海馬內GAP-43的表達水平，結果提示天麻素能夠抑制活動性苔蘚纖維出芽和新的突觸形成。除此之外，縫隙連接蛋白（connexin，Cx）被認為是縫隙連接的結構基礎，而Cx-43形成縫隙連接的主要蛋白之一，與癲癇發作有著密切關系。曹亞芹等[33]研究表明，運用天麻素干預癲癇小鼠，能明顯降低小鼠癲癇發作頻率及發作級別，并且大劑量的天麻素效果優于小劑量組，同時天麻素干預后能降低顱內Cx-43的表達，阻止異常縫隙的連接，間接地降低了突觸的數目和電傳導性，進一步減少通過電突觸偶聯的神經元數目，縮小了神經元同步化放電的范圍，從而抑制癲癇發作。

3.5 天麻聯合用藥 癲癇病機往往與風、痰、瘀相關，臨床上天麻除了與祛風、化痰、化瘀等中藥搭配外，還聯合西藥抗癲癇。此外，天麻聯合遠志能夠抑制腦內神經遞質的釋放及降低腦內單胺類物質的水平，從而抑制癲癇發作[34]。薛莉等[35]研究表明，天麻聯合卡馬西平能夠降低體外癲癇大鼠脂質過氧化物水平，通過清除氧自由基控制癲癇發作。

3.6 天麻相關復方 田茸等[36]研究表明，半夏白術天麻湯加減（半夏、天麻、茯苓、橘紅、白術、甘草）能減少大鼠癲癇發作頻率，這可能通過靶向癲癇大鼠海馬microRNA-146a-5p，抑制炎癥反應相關。此外，田茸等[37]臨床研究表明，運用加味半夏白術天麻湯（半夏、天麻、茯苓、橘紅、白術、甘草、桃仁、紅花）能有效減少癲癇發作頻率，減輕發作程度，并且縮短發作時間。刁麗梅等[38]亦通過實驗發現，定癇湯（天麻、川貝母、琥珀、半夏、茯神、膽南星、茯苓、遠志、丹參、全蝎、陳皮、石菖蒲、僵蠶、麥冬、辰砂）能激活Wnt/β-連環蛋白（β-Catenin）信號通路，下調β-Catenin、Wnt3a的表達，達到保護神經元以抑制癲癇發作的目的。

4 總結

癲癇發病率不斷增加且預后欠佳，迫切需要尋找新的治療方法，中醫認為癲癇與風、痰、瘀關系密切，屬本虛標實，治療應補虛祛邪。而天麻作為祛風的代表藥物之一，可聯合用藥或復方通過多種途徑抑制癲癇發作，天麻有效提取成分具有維持氨基酸遞質平衡、抗神經炎癥和抗氧化、抗神經元凋亡、抑制神經突觸重塑等控制癲癇發作頻率及降低發作程度。總而言之，天麻治療癲癇具有良好的前景，但目前針對天麻對癲癇的研究仍相對較少，且大部分研究停留在動物實驗，一定程度上限制中藥抗癲癇的發展，需采用多技術結合確定天麻的起效成分、起效時間、起效藥量及起效濃度，以便于建立其高質量的治療方法，更好地應用于臨床；同時，基于天麻通過多靶點、多途徑發揮抗癲癇的功效，往后通過更精準、更高效的藥物遞送途徑也許是日后研究重點，同時深入研究天麻抗癲癇的作用機制十分有必要。