鐵代謝與慢性阻塞性肺疾病的相關因素研究進展

夏曉黎 魏才杰 張寧 馬艷萍 王亞鋒 馬嬌嬌

鐵是人體中一種與細胞增殖成長密切相關的微量元素，單個細胞和整個生物體需要維持足夠的鐵供應，以支持鐵依賴的生化和生理過程，人體具有獨特的維持細胞和全身鐵穩態的機制[1]。鐵是最常見的活性氧(ROS)產生的催化劑[2]，這些生物過程導致氧化應激毒性，進而參與如炎癥、退行性疾病以及癌癥等許多方面的疾病過程[3]。

慢性阻塞性肺疾病是一種可逆性較差的以呼吸功能減退為主要表現的疾病，患者肺部巨噬細胞、中性粒細胞和淋巴細胞等炎癥細胞聚集，并釋放炎癥介質。這些炎癥反應破壞肺結構，導致肺氣腫改變和氣流受限[4]。現階段大量研究發現慢性阻塞性肺疾病患者的鐵代謝異常，似乎代表著一種特殊的生理改變，并促進慢性阻塞性肺疾病的發展[5]。

一、鐵代謝

(一)細胞鐵代謝

1 細胞鐵的攝取 細胞鐵的攝取有多種途徑，轉鐵蛋白受體1(Tfr1)介導的轉鐵蛋白結合鐵的攝取是紅細胞、腸細胞等獲得鐵的主要途徑[6]。二價轉鐵蛋白(holo-Tf)與細胞表面的Tfr1結合，細胞通過受體介導的內吞作用從holo-Tf獲得鐵，網狀蛋白包裹的凹坑促進內吞作用，之后鐵被質子泵酸化后從轉鐵蛋白中釋放出來，通過諸如Steap3等鐵還原酶還原成亞鐵形式后通過二價金屬轉運體1(divalent metal Transporter，DMT1)輸出到細胞質中，無鐵轉鐵蛋白(Apo-Tf)轉移到細胞膜上，釋放到血漿中進行鐵結合。細胞內的鐵被轉運至線粒體進行血紅素和鐵-硫簇的生物合成，而多余的鐵被儲存在鐵蛋白中。許多實質細胞，如肝細胞，可以從非Tfr1途徑中獲得鐵[7]。

胞漿鐵蛋白是細胞內鐵儲存的主要部位，胞漿鐵蛋白由24個H-和L-多肽亞基組成殼狀結構，空腔可容納多達4500個鐵原子，分子伴侶結合蛋白1和2(pcbp1和 pcbp2)將胞內亞鐵傳遞給鐵蛋白，鐵的儲存需要氧化成三價鐵。細胞可以通過唯一的鐵輸出器-鐵蛋白將鐵輸出到血液中。十二指腸腸細胞和巨噬細胞中觀察到鐵蛋白的高表達，這兩種細胞分別有助于飲食中鐵的吸收和衰老紅細胞中鐵的再循環。鐵蛋白也在包括肝細胞在內的大多數其他細胞中表達，并參與缺鐵狀態下儲存鐵的動員[8]。

2 細胞鐵的調控 細胞水平的鐵受IRE/IRP系統調控，通過鐵調節蛋白(IRP1和IRP2)與其mRNA非翻譯區內的鐵反應元件(IRE)結合在轉錄后進行協調，IRP1和IRP2對鐵濃度敏感且具有獨立和聯合作用[9]。在鐵缺乏的情況下，IRP1成為IRE結合蛋白，IRP2積聚，IRP與3’非翻譯區(3’UTR)的IRE結合穩定了mRNA，從而促進鐵攝取相關蛋白的翻譯，例如轉鐵蛋白受體1(TFR1)和二價金屬轉運蛋白1(DMT1)；它們還與5’非翻譯區(5’UTR)的IRE結合，從而抑制鐵蛋白重鏈(FTH1)、鐵蛋白輕鏈(FTL)、鐵轉運蛋白1(FPN1)等的翻譯。在鐵充足的細胞中，IRP1無IRE結合活性，IRP2被降解，缺少IRP與IRE的結合有利于5’UTR中含有IRE的mRNA的翻譯[10]。

(二)人體鐵代謝

1 人體鐵的攝取 據估計，正常人體內鐵含量大約為每公斤體重0.06g[11]。飲食是機體獲取鐵的一個主要途徑，但鐵的生物利用率卻是有限的，因為只有依靠腸道的特殊環境才能使Fe被人體吸收，尤其是十二指腸，腸道中存在的十二指腸色素b(duodenal cytochrome b，Dcytb)促進Fe3+轉換為Fe2+[12]。Fe2+通過DMT1穿過腸上皮細胞頂膜。亞鐵輸出體-鐵蛋白介導鐵通過十二指腸腸上皮細胞基側膜向血漿外流，同時，亞鐵被膜結合的鐵氧基酶再次氧化為三價鐵，銅藍蛋白有助于從腸細胞中釋放出的鐵氧化，然后，鐵被轉鐵蛋白捕獲并輸送到骨髓和其他組織中[13]。鐵的另一個來源是脾網狀內皮巨噬細胞，紅細胞凋亡后血紅蛋白降解產生的血紅素被血紅素加氧酶(HMOX1)酶解為膽綠素，膽綠素釋放鐵和一氧化碳，從血紅素中提取的鐵要么儲存在鐵蛋白中，要么通過膜鐵轉運蛋白( ferroportin，FPN)進入血液循環[12]。

2 人體鐵的調節 整個身體中鐵大致被分配到三類，至少三分之二的鐵以血紅蛋白的形式存在于紅細胞中，一部分儲存在肝臟和脾臟的鐵蛋白和含鐵血黃素中，還有一部分與血清轉鐵蛋白結合游離在組織循環中 。人體鐵穩態的調控作用依靠一種多肽激素鐵調素(hepcidin)調節腸細胞和巨噬細胞的FPN的表達完成[14]，鐵調素在機體鐵穩態中發揮著核心作用，其表達受多種復雜途徑調控[15]，也受鐵水平的調節。當機體缺鐵時，鐵調素的表達發生負調節，促紅細胞生成素(EPO)激活的紅細胞分泌紅細胞鐵蛋白(ERFe)，這種激素可以隔離骨形態發生蛋白6(Bmp6)，從而削弱鐵調素的產生，促進從飲食中攝取鐵和從巨噬細胞儲存庫中釋放鐵[16]。當機體鐵充足時，鐵調素還可以阻斷腸細胞中鐵轉蛋白的活性從而減少飲食中鐵的吸收[17]。

二、鐵代謝與慢性阻塞性肺疾病

鐵與慢性阻塞性肺疾病之間存在千絲萬縷的聯系，一方面，鐵參與的代謝過程與慢性阻塞性肺疾病的發生存在聯系，另一方面，由于肺與外部直接相通的特點，外部環境存在的鐵干擾局部肺組織的鐵平衡，潛在推動著慢性阻塞性肺疾病的發病。而慢性阻塞性肺疾病產生的炎性因子也會間接導致網狀內皮系統細胞內鐵的獲取和儲存增加，從而出現功能性鐵缺乏和炎性貧血。鐵會與香煙煙霧絡合并沉積在肺組織上[18]，這種鐵并非功能性鐵但破環了鐵穩態，肺功能的下降被證實與鐵穩態的破環有關[19]。全基因組關聯研究表明，鐵代謝異常可能是慢性阻塞性肺疾病的致病因素，IRP2是一個重要的慢性阻塞性肺疾病易感基因[20]，在慢性阻塞性肺疾病小鼠模型中驅動肺部炎癥和損傷[21]。在肺組織中，鐵以游離和蛋白結合的形式存在，肺組織和支氣管肺泡灌洗液(BALF)中的蛋白質與鐵結合并調節鐵。也有充分的證據表明慢性阻塞性肺疾病患者缺鐵，且與預后相關。

(一)鐵過載與慢性阻塞性肺疾病

研究發現，慢性阻塞性肺疾病患者的肺組織、痰以及支氣管肺泡灌洗液中的氣道鐵參數與健康人相比顯著升高，動物實驗證明，鐵超載會降低小鼠肺泡巨噬細胞的殺菌活性并增加感染風險[22]，對巨噬細胞產生損害的鐵超載主要來源于細胞[23]。由于鐵對自然微生物和病原微生物的新陳代謝和生長也至關重要，所以一些學者認為慢性阻塞性肺疾病感染期間，機體部署了許多防御機制，目的是將游離鐵從細菌中隔離出來，包括促進鐵的攝取，增加細胞內的鐵存儲能力，以及分泌蛋白質螯合剩余的細胞外鐵。這些適應機制可能導致肺微環境中鐵的過量，這反過來又可能影響在那里定居和繁殖的微生物種群的多樣性。值得注意的是，這種肺局部的鐵超載可能與全身鐵的水平并不沖突，這其中的病理生理學值得進一步研究[22]。

鐵超載與慢性阻塞性肺疾病的相關性也體現在氧化應激方面，鐵因為其容易改變價態的性質而成為ROS的主要催化劑。正常情況下，循環中的鐵與轉鐵蛋白結合而處于氧化還原惰性狀態，然而，當循環中出現非轉鐵蛋白結合鐵時，可與過氧化物相互作用并導致氧化損傷[24]。氧化應激導致一種鐵依賴的細胞死亡形式即鐵死亡。我們熟知氧化應激為慢性阻塞性肺疾病發病的主要驅動機制，Gpx4基因敲除的體外模型闡明了鐵死亡在慢性阻塞性肺疾病發病機制中的作用[25]。

(二)鐵缺乏與慢性阻塞性肺疾病

非貧血性缺鐵(NAID)在慢性阻塞性肺疾病患者中普遍存在，盡管慢性阻塞性肺疾病患者缺氧嚴重，低氧促使血紅蛋白代償性升高，此時應該是增加鐵的吸收和利用，但研究發現40%～50%的慢性阻塞性肺疾病患者發展成缺鐵[26]。鐵在細胞的氧化代謝中起著關鍵作用，鐵缺乏會導致慢性阻塞性肺疾病患者骨骼肌和呼吸肌氧化能力降低甚至出現功能障礙[27]，這可能成為鐵缺乏與慢性阻塞性肺疾病患者的運動能力下降的潛在聯系，且大量研究證實靜脈補鐵有助于改善運動耐量[28-29]。一項橫斷面研究表明，伴隨NAID的患者氣流限制和整體生活質量方面并未表現出顯著差異，但慢阻肺分級更嚴重，且一年內惡化的次數更多，因此不容忽視[30]。NAID還會降低阻塞性肺疾病患者對肺康復的反應[31]。

相反，慢性阻塞性肺疾病也會影響鐵的代謝，因為慢性阻塞性肺疾病與氣道及全身炎癥相關，而炎性細胞因子干擾參與鐵代謝相關分子的功能，另一方面，炎性細胞因子也會影響鐵調素的產生[32]，機體在缺氧和貧血的情況下，鐵調素的產量通常減少，但炎性因子誘導肝細胞合成和分泌鐵調素，使機體減少對細胞外鐵的獲取，這無疑損害了正常的糾正機制[33]。

三、小結與展望

綜上所述，鐵代謝與慢性阻塞性肺疾病之間不管是從局部還是全身都有著極其緊密的聯系，并且鐵缺乏或者鐵超載對于慢性阻塞性肺疾病的發展都具有獨特的病理生理學機制。雖然目前對于這個復雜的機制并未形成系統的認識，且沒有足夠的臨床數據表明鐵代謝和慢性阻塞性肺疾病之間直接相關性，但現有的證據足以支撐研究者們進一步研究鐵代謝與慢性阻塞性肺疾病之間的聯系。在臨床治療及新藥研發方向另辟蹊徑很可能會給慢性阻塞性肺疾病的未來帶來革命性的變化。