西維來司他鈉聯合小潮氣量肺保護性通氣對急性呼吸窘迫綜合征患者氧合水平及機體炎性反應的影響

王磊，李冀，唐娟，陳春蔓

急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)為臨床常見危急重癥，表現為進行性呼吸窘迫的急性呼吸衰竭[1]。對于ARDS，臨床常采用機械通氣進行治療，以改善血氧及通氣狀態，但不恰當的通氣方式可能會引發不良后果[2]。同步間歇指令通氣(SIMV)+呼氣末正壓(PEEP)的小潮氣量肺保護性通氣具有與患者自主呼吸同步優勢，為ARDS常用通氣模式，但臨床應用顯示，僅采用機械通氣對ARDS的治療具有一定局限性，仍需輔以藥物治療，提升整體療效[3]。目前認為，中性粒細胞聚集會釋放多種酶，其中中性粒細胞彈性蛋白酶(NE)在ARDS肺損傷中具有重要作用[4]。西維來司他鈉屬于特異性NE抑制劑，可抑制NE釋放，抑制中性粒細胞活化及肺內炎性因子浸潤，從而改善呼吸功能，在日本已被批準應用于ARDS治療多年，2020年在我國也獲批用于ARDS的治療[5-6]。目前西維來司他鈉在國內報道較少。為進一步探究ARDS安全有效的治療方案，本研究從多方面綜合探討西維來司他鈉聯合小潮氣量肺保護性通氣治療ARDS的效果及安全性，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2021年1月—2022年3月海南省腫瘤醫院重癥醫學科收治ARDS患者96例，按照隨機數字表法分為對照組、觀察組，各48例。2組性別、年齡、體質量指數、急性生理學與慢性健康狀況評分系統Ⅱ(APACHEⅡ)評分、原發病、基礎病比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經醫院醫學倫理委員會審核批準(K202012-06)，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

表1 對照組與觀察組ARDS患者臨床資料比較

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準：①均符合ARDS診斷標準[7]；②需機械通氣；③依從性良好，能有效配合臨床檢查、治療；④臨床資料完整。(2)排除標準：①伴惡性腫瘤；②重要器官功能障礙；③存在免疫、血液、內分泌系統疾病；④精神異常、認知功能障礙；⑤瀕死狀態(預計在12 h內死亡)；⑥對本研究涉及藥物存在使用禁忌證。

1.3 治療方法 2組均予以抗感染、維持水電解質平衡、營養支持等常規治療。對照組：采用小潮氣量肺保護性通氣治療，即SIMV+PEEP通氣(采用德國德爾格呼吸機，Evita2dura)，SIMV模式參數設置：呼吸頻率12～16次/min，吸入氧濃度40%～55%，潮氣量8～10 ml/kg，呼吸比1∶1.5～1∶2.0，PEEP模式設置為5～10 cmH2O。觀察組：在對照組基礎上加用西維來司他鈉(蘇州二葉制藥有限公司/上海匯倫江蘇藥業有限公司)0.2 mg·h-1·kg-1靜脈泵注72 h。

1.4 觀察指標與方法

1.4.1 記錄一般情況：統計所有患者一般情況，包括機械通氣時間、入住ICU時間、住院時間等。

1.4.2 血氣指標檢測：于治療前及治療后24 h、72 h，以動脈血氣分析儀(雷度米特醫療設備有限公司，PL2000PLUS型)測定血氧分壓(PaO2)、二氧化碳分壓(PaCO2)、氧合指數(PaO2/FiO2)。

1.4.3 血流動力學指標檢測：于治療前及治療后24 h、72 h，以床旁心電監護儀(邁瑞公司，Umec7)測定心率(HR)、平均動脈壓(MAP)、中心靜脈壓(CVP)。

1.4.4 肺功能指標檢測：于治療前及治療后72 h，以肺功能儀(德國耶格公司，MicroLoop)檢測用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼氣容積(FEV1)，計算FEV1/FVC。

1.4.5 炎性因子檢測：于治療前及治療后72 h清晨，采集患者空腹肘靜脈血3 ml離心分離血清，以酶聯免疫吸附法測定白介素-6(IL-6)、C反應蛋白(CRP)，以全自動血液分析儀(貝克曼庫爾特公司，LH 750/LH 755)測定白細胞計數(WBC)。

1.4.6 不良反應發生情況：記錄患者發生不良反應情況，包括肝功能異常、血小板異常、血細胞減少等。

2 結 果

2.1 2組機械通氣、入住ICU、住院時間比較 觀察組機械通氣時間、入住ICU時間、住院時間均短于對照組(P<0.01)，見表2。

表2 對照組與觀察組ARDS患者機械通氣、入住ICU、住院時間比較

2.2 2組治療前后血氣指標比較 治療前2組PaO2、PaCO2、PaO2/FiO2比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后24 h、72 h 2組PaO2、PaO2/FiO2均較治療前升高，PaCO2較治療前降低，且觀察組PaO2、PaO2/FiO2高于對照組，PaCO2低于對照組(P<0.01)，見表3。

表3 對照組與觀察組ARDS患者治療前后血氣指標比較

2.3 2組治療前后血流動力學指標比較 治療前2組HR、MAP、CVP比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后24 h、72 h 2組HR呈降低趨勢，MAP、CVP均呈升高趨勢，且同時間點觀察組降低/升高較對照組更顯著(P<0.01)，見表4。

表4 對照組與觀察組ARDS患者治療前后血流動力學指標比較

2.4 2組治療前后肺功能比較 治療前2組FVC、FEV1、FEV1/FVC比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后72 h 2組FVC、FEV1、FEV1/FVC均較治療前升高，且觀察組高于對照組(P<0.01)，見表5。

表5 對照組與觀察組ARDS患者治療前后肺功能比較

2.5 2組治療前后血清炎性因子水平比較 治療前2組血清IL-6、CRP、WBC水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后72 h 2組血清IL-6、CRP、WBC水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組(P<0.01)，見表6。

表6 對照組與觀察組ARDS患者治療前后血清炎性因子水平比較

2.6 2組不良反應發生率比較 對照組不良反應總發生率為2.08%，觀察組為4.17%，2組不良反應總發生率比較，差異無統計學意義(χ2<0.001，P=1.000)，見表7。

表7 對照組與觀察組ARDS患者不良反應發生率比較 [例(%)]

3 討 論

ARDS主要表現為進行性低氧血癥及呼吸衰竭，病因多樣、發病機制復雜，若未及時治療隨病情進展可出現多器官功能衰竭，危及患者生命[8]。對于ARDS臨床尚無理想治療方式，多以對癥治療為主，即便臨床對ARDS的研究已取得較大進展，但除機械通氣外，仍缺乏有效治療方式[9]，故找尋一種新的有效方式治療ARDS為臨床研究的重點。

由于ARDS患者會出現呼吸困難情況，因此通過機械通氣維持患者正常呼吸、減輕呼吸做功耗氧、緩解機體缺氧狀態為救治ARDS關鍵[10-12]。機械通氣方式較多，不恰當的通氣方式可能會使肺泡反復開放或過度擴張，導致肺局部塌陷，加重肺部炎性反應及病情。因此選擇一種安全有效的通氣方式極其重要[13-15]。SIMV+PEEP的小潮氣量肺保護性通氣為ARDS常用通氣方式，其中SIMV可同步患者自主呼吸幅度、節律，協助完成自主呼吸；PEEP可維持肺內壓處于正壓狀態，確保肺泡擴張，降低吸氣時肺泡膨脹所需壓力，從而改善低氧血癥；SIMV+PEEP通氣模式在保證通氣量基礎上不干擾患者自主呼吸功能，使其保持最佳呼吸狀態，從而改善患者肺通換氣功能，緩解呼吸困難癥狀[16]。但長時間機械通氣會使肺部感染或急性損傷風險增加，從而加重病情，使住院時間延長，影響治療效果[17-18]。因此聯合其他治療方案縮短ARDS患者脫機時間十分重要。研究指出，肺部過度炎性反應是導致ARDS發生的主要原因之一，而中性粒細胞為肺部炎性反應主要介質，其釋放的NE會分解肺結締組織、凝血因子、血漿蛋白，還可使肺血管通透性增強，從而出現滲出性肺水腫，肺泡內及肺間質液體變多，肺容積變小，從而出現嚴重血流、通氣比例失調，誘發ARDS[19]。因此阻斷NE的產生可能對ARDS的治療具有一定幫助。西維來司他鈉是一種NE抑制劑，可選擇性抑制NE，減輕肺部炎性反應，廣泛應用于ARDS及急性肺損傷的治療，近年來認為其在ARDS的治療中具有巨大的前景[20]。西維來司他鈉臨床應用專家共識中指出[21]，西維來司他鈉可降低ARDS患者肺損傷、縮短通氣時間、降低病死率。基于此，本研究將其應用于小潮氣量肺保護性通氣ARDS患者的治療中，結果發現，西維來司他鈉可改善患者血氣指標、穩定血流動力學，減輕肺損傷，從而改善肺功能、縮短機械通氣、入住ICU、住院時間。分析原因在于，西維來司他鈉作為特異性NE抑制劑，能選擇性降低NE水平，抑制中性粒細胞造成的內皮損傷，從而對肺泡上皮細胞及肺微血管發揮保護作用，同時還可通過多種信號通路抑制多種炎性因子釋放，有助于減輕肺損傷，促使呼吸功能及肺功能改善，使血流動力學穩定，加快康復進程[22-23]。此外，治療期間并未明顯增加藥物不良反應，安全性有保障。

研究指出，ARDS發病過程中，肺間質巨噬細胞、肺泡巨噬細胞、多型核白細胞介導的炎性反應在肺損傷中具有重要作用，其產生的IL-6等炎性介質損傷肺泡—毛細血管，同時還可使纖溶、補體、凝血系統激活，從而進一步促使炎性反應因子釋放，誘發炎性級聯瀑布反應，造成惡性循環，進一步加重肺損傷[24]。由此說明，ARDS是因機體炎性反應失衡引發的自身破壞性反應，故如何清除ARDS患者炎性因子成為改善預后的關鍵。CRP屬于非特異炎性標志物，是一種急性蛋白，機體組織損傷時會在血液中大量表達；WBC為血液細胞主要成分之一，在機體發生感染時，其水平明顯升高，檢測其水平可評估機體炎性反應狀態[25]。本研究通過測定機體炎性反應變化發現，治療后72 h觀察組血清IL-6、CRP、WBC水平明顯降低，表明西維來司他鈉能有效降低炎性介質水平，減輕肺部炎性反應，從而促使患者恢復。李和林等[26]指出，NE在炎性因子釋放過程中具有重要作用，可促使上皮細胞釋放炎性因子，如IL-6、IL-8等均可由NE刺激后表達增加。而西維來司他鈉作為NE抑制劑，能降低NE水平，從而有效降低由NE導致的IL-6、IL-8等炎性因子的釋放，從而減輕肺部炎性反應。

綜上所述，西維來司他鈉聯合小潮氣量肺保護性通氣可改善ARDS患者血氣指標，穩定血流動力學，減輕肺損傷及機體炎性反應，從而改善肺功能、縮短機械通氣時間、入住ICU時間及住院時間，安全性高。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

王磊：設計研究方案，實施研究過程，論文撰寫；李冀：提出研究思路，分析試驗數據，論文審核；唐娟：實施研究過程，資料搜集整理；陳春蔓：進行統計學分析