急性ST段抬高型心肌梗死PPCI術中無復流現象的治療進展

馬文穎，王成華，金海嬌綜述 戚國慶審校

ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)是由冠狀動脈持續性的缺血缺氧所導致的心肌壞死，常引起高病死率和嚴重的臨床并發癥。根據歐洲心臟病學會(ESC)發布的最新指南，直接經皮冠狀動脈介入治療(primary percutaneous coronary intervention，PPCI)是STEMI患者再灌注的最佳選擇[1]。然而，即使梗死血管狹窄解除后，根據心肌梗死溶栓(TIMI)評分，心肌仍然有可能并未得到真正的有效灌注(TIMI小于3級)，表現為心臟血流緩慢、不完整或缺乏，部分抵消了 PCI 的臨床獲益，這種現象稱為“無復流”(no-reflow，NR)[2]。NR被認為是冠狀動脈微循環結構和功能改變的結果，急性冠狀動脈綜合征和較穩定的冠心病患者均可發生，雖然在約50%的病例中NR可自發消退，但它與再住院、負性心室重構、惡性心律失常和心力衰竭的發生率增加都密切相關，同時也是再發急性心肌梗死和死亡的獨立危險因素。近年來，隨著對NR發生機制的不斷深入研究，越來越多的預測和治療手段不斷被提出，大大改善了患者的預后，展現出良好的治療前景。現就急診PCI出現NR現象的治療進展展開綜述，為今后基礎研究和臨床探索提供可靠的線索和新的方向。

1 無復流概述

NR的發生與冠狀動脈微循環的功能和結構病變有關，目前存在3種主要的機制：冠狀動脈粥樣硬化和微血栓形成、缺血/再灌注損傷所致的微血管內皮功能紊亂和炎性反應、個體對微血管損傷的易感性。鑒于NR的發生率較高，高危患者的早期識別顯得極為重要，高性能的風險評估將迫使臨床醫生進行早期預防，有助于降低治療難度并顯著改善患者預后。目前NR具體的病理基礎尚不清楚，推測可能為冠狀動脈粥樣硬化血管表現。Camsari等[3]應用血管內超聲(IVUS)發現NR患者冠狀動脈存在彌漫性內膜增厚和/或節段性鈣化，且內膜平均厚度均較對照組明顯增加，故NR可能是嚴重冠狀動脈粥樣硬化的一個表現。PPCI手術過程中，導絲通過、球囊擴張或支架植入等手術操作原因易使粥樣硬化斑塊破裂及微血栓形成導致遠端冠狀動脈繼發性微梗死及痙攣，使再通部位心肌得不到有效灌注，這是NR發生的重要機制之一。另外，心肌缺血/再灌注損傷可直接導致心肌細胞與內皮細胞死亡，并造成間質水腫與一氧化氮(NO)產生受損，血管內皮生長因子(VEGF)的釋放使得血管通透性增加[4]，炎性細胞的流入促進了炎性細胞因子、氧自由基、血管活性物質和蛋白水解酶的產生，加重了內皮的收縮和舒張功能紊亂[5-6]。最后，個體對微血管損傷的易感性也是NR發生的一個重要因素。最新證據表明，與內皮功能障礙相關的基因突變，如腺苷受體和各種離子通道基因的多態性，會增加微血管功能障礙和無復流的易感性。

近年的研究已經證實，高血糖、高血壓、吸煙、血脂異常及心源性休克為NR的臨床預測因素[1]。冠狀動脈造影發現，梗死血管直徑大、缺血時間長(>6 h)、高血栓負荷(TTG>3級)、病變復雜和側支循環差也是造成NR的危險因素，另有研究表明，慢血流或無復流是冠狀動脈擴張的一種臨床表現。PCI術中通過腔內影像學對NR發生進行預測驗證，Soeda等[7]研究了145例在胸痛12 h內接受了光學相干斷層掃描(OCT)和IVUS，其中72例是斑塊破裂所致，NR發生率為38.9%(28/72)，ROC曲線分析顯示,脂質指數>3 500(AUC=0.77，P<0.001)和斑塊負荷>81.5%(AUC=0.70，P=0.002)是NR的最佳形態鑒別指標。最后，介入術中減少器械操作時間、后擴張、造影劑使用和規范化手術操作可有效減輕醫源性微循環栓塞及痙攣，保護微循環，減少NR現象發生。

2 藥物治療

2.1 腺苷 腺苷是一種嘌呤核苷，K-ATP通道激活劑，能松弛平滑肌來擴張冠狀動脈微循環的血管，抑制中性粒細胞和血小板聚集的抗炎特性，以及抗凋亡和促血管生成作用。最近一項PCI中推注腺苷研究顯示，應用腺苷的患者可以明顯減少TIMI血流<3級發生率，還能減少主要不良心血管事件(MACE)的發生[8]。另外，腺苷半衰期短，對血壓的作用消退快，可冠狀動脈給藥，也可靜脈持續泵入。

2.2 尼可地爾 尼可地爾是一種血管擴張藥物，對冠狀動脈微血管具有擴張作用，它主要被用于治療微血管性心絞痛，其中擴張動脈的選擇性上微小冠狀動脈>中等冠狀動脈>大冠狀動脈。由于STEMI行PPCI治療過程中出現慢血流或者無復流無特效藥物，近年來對口服或冠狀動脈內應用尼可地爾研究較多，近年幾項在PPCI時使用尼可地爾的研究，證實了尼可地爾可降低STEMI患者的NR發生率、降低MACE事件(短期和長期)和改善心功能[9-10]。尼可地爾術前、術中或術后使用均可，截止目前未發現明顯不良反應，有望成為預防NR的常規治療。

2.3 硝普鈉 硝普鈉是一種非選擇性血管擴張藥物，通過激活血管平滑肌中鳥苷酸環化酶直接生成NO作用于血管平滑肌，擴張動靜脈血管、緩解微血管痙攣[11]。臨床研究表明，該藥物半衰期短、起效快，血壓允許的情況下，冠狀動脈內小劑量反復應用是安全的，改善術后即刻TIMI血流效果顯著[12]，但沒有相關研究表明在改善臨床預后方面是絕對肯定的，仍需進一步研究。

2.4 纖溶制劑 冠狀動脈內使用纖溶制劑三大優勢為直接溶解血栓、出血風險低和改善預后。盡管早期的研究初步報道了纖溶治療在心肌再灌注方面的益處，但隨后的研究并未完全證實這些結果。例如，一項近年的RCT顯示，冠狀動脈內予低劑量阿替普酶不會改善NR與病死率，并且對MACE未顯示任何益處[13]。然而，針對STEMI伴高血栓負荷采取尿激酶正向或逆向冠狀動脈內溶栓并于病變處行支架植入術實現完全血運重建，保護心肌微循環并顯著減少NR發生[14]。一項STEMI患者PCI期間低劑量冠狀動脈內溶栓治療的5年長期預后研究結果顯示，左心室內徑顯著降低，左心室射血分數和室壁運動評分指數顯著升高[15]。高血栓負荷STEMI患者實行冠狀動脈內溶栓聯合PCI能夠使梗死相關動脈內血栓體積減少，減少進入微循環內血栓負荷，總體改善微循環系統灌注，從而使功能血管開通，實現“無渣灌注”理念。可能是STEMI伴有高血栓負荷防治NR的一個突破，但能否作為常規輔助治療仍有待進一步研究。

2.5 腎上腺素 惡性心律失常是腎上腺素的主要不良反應，與其他藥物相比，冠狀動脈內應用腎上腺素并不是首選的推薦治療方式。然而近年來在難治性NR方面腎上腺素顯示出較好的效果。Navarese等[16]通過多中心研究評估了腎上腺素對于STEMI患者在NR治療中的安全性和有效性，結果顯示，難治性NR的STEMI患者30 d時冠狀動脈血流、左心室射血分數、ST段回落率及臨床事件均較對照組顯著改善。在最新的一項開放標簽隨機對照試驗中，患者被隨機分配為給予冠狀動脈內注射腎上腺素與腺苷，結果顯示，對于血壓正常的急性冠狀動脈綜合征(ACS)患者，腎上腺素相對安全，能夠有效改善冠狀動脈末端血流[17]。

2.6 β受體阻滯劑 以往的動物實驗已經表明，美托洛爾在再灌注前可通過抑制中性粒細胞—血小板聚集體的形成來減少梗死區域的大小，并可能通過抑制抗炎作用減少NR的發生，防止左心室異常重構，并降低心力衰竭的發生率和再住院治療率，這種作用呈時間依賴性。最新的研究通過記錄美托洛爾和中性粒細胞計數之間的相互作用，揭示了美托洛爾對中性粒細胞的調節作用和對NR的影響。然而，術前給予β受體阻滯劑的臨床試驗研究則顯示，NR的預防效果甚微，這些結果可能與不同的藥物劑量、給藥時間和患者人群等有關[18]。

2.7 抗血小板藥物 Park等[19]報道，口服替格瑞洛對微循環功能障礙恢復的效果比氯吡格雷更佳，該分析表明與氯吡格雷比較，替格瑞洛能夠更顯著地降低NR發生率，且不會增加出血風險。在新型抗血小板藥物中，通過抗血小板聚集靶向抑制再灌注損傷的試驗結果值得關注，該試驗通過心臟磁共振(CMR)評估了再灌注前給予坎格瑞洛對減少急性心肌梗死面積和NR的作用。冠狀動脈內應用糖蛋白ⅡB/ⅢA抑制劑可改善NR患者TIMI血流分級。一項研究于PPCI術中冠狀動脈應用替羅非班，在術后3～7 d內完成CMR評估微血管梗死，結果表明冠狀動脈內應用比靜脈應用改善微循環及左心室重塑方面效果更顯著。Potdar等[20]納入了71例接受PCI治療的STEMI患者，血栓抽吸聯合糖蛋白ⅡB/ⅢA抑制劑與球囊或支架的延長充氣可顯著降低NR發生率。據ESC最新指南，若存在NR或血栓并發癥表現，則應考慮使用糖蛋白ⅡB/ⅢA 抑制劑(推薦等級Ⅱa，證據級別 C)[1]。

2.8 中成藥治療 中醫并無NR現象的記載，據臨床典型胸痛癥狀，應屬于“胸痹”“心痛”“久心痛”的范疇，認為心絡為循行于心臟的絡脈，相當于西醫的冠狀動脈及其微循環，“瘀阻心絡”則表現為胸痛如刺。我國學者的研究表明，通心絡通過保護心肌微血管結構和功能完整性及其屏障功能，減輕再灌注區和無再流區的炎性反應和氧化損傷，是防治無再流發生的核心機制，STEMI患者術前接受負荷量通心絡，可顯著減少無復流或慢血流發生率及6個月心肌梗死范圍[21]，能夠有效減輕心肌無再流、縮小心肌梗死面積，且具有良好的安全性和明顯的治療優勢，今后有望作為STEMI患者防治無復流標準用藥。陳韋等[22]發現化瘀祛痰顆粒能夠改善微循環；何傳玉[23]研究發現，芪藶強心膠囊聯合西藥可提高心肌灌注，2種藥物均可減少術中無復流現象的發生。A等[24]臨床中初次發現，長期接受復方丹參滴丸治療的患者較未長期服用的患者無復流發生率顯著降低，同時具有緩解心絞痛癥狀的功效。西醫認為，ST段抬高程度與心肌壞死程度呈正相關，沈長銀等[25]在動物模型發現，輸注銀杏達莫注射液能夠顯著降低ST段抬高程度，可能對開通梗死血管的ST段未明顯回落患者有一定治療價值。另外丹參酮ⅡA磺酸鈉、丹紅注射液、通脈顆粒、麝香保心丸等均可改善心肌灌注。期待更多關于中成藥在NR防治中的探索結果。

2.9 其他藥物 他汀類藥物在治療和預防NR方面效果欠佳，雖然除降脂治療外還可減輕內皮細胞的損傷及微血管炎性反應，目前研究證明只是對微血管起保護作用，不能明顯改善NR的發生。一項研究ACS患者接受大劑量阿托伐他汀治療的研究表明，圍手術期給予負荷劑量不能降低30 d時MACE的發生率，對NR預防效果甚微[26]。非二氫吡啶類CCB可擴張微循環，同時減少心肌耗氧，臨床上主要用于變異性心絞痛，因存在負性肌力及負性傳導作用，鑒于心力衰竭及心率緩慢患者不適用，還未見到大量相關預防NR的研究。

3 非藥物治療

3.1 延期支架植入(deferred stenting) 支架置入的PPCI是傳統治療急性冠狀動脈綜合征的金標準，PCI術中慢血流或無復流現象大多認為支架置入時微血栓及碎屑斑塊隨血流向遠端堵塞微循環所致[12]，延遲支架置入術是一種替代常規即刻支架置入以減少遠端栓塞的新方法。在這一背景下，國內外進行了大量臨床研究，雖然在降低MACE發生方面存有爭議，但結果一致認為針對造影發現高血栓負荷的STEMI患者行延遲支架置入策略臨床效果顯著獲益[27]。最近一項前瞻性、隨機臨床試驗研究同樣也認為該PCI策略更適合血栓負荷重的患者[28]。

3.2 血栓抽吸與保護裝置置入 NR的發病機制涉及血管遠端的栓塞，而血栓抽吸或冠狀動脈過濾器置入似乎是減少遠端栓塞損傷的有效方法。在過去，血栓抽吸被認為是改善STEMI預后的常規治療方案，然而后續的研究表明其無法降低30 d病死率[29]，因此被逐漸降級。在最新的ESC指南(推薦等級Ⅲ)中，它甚至被禁止作為常規操作[1]。最近，一項針對遠端栓塞機制的RCT顯示了令人信服的結果，為減少斑塊碎裂、血栓脫落，藥物洗脫支架部署期間延長球囊擴張將栓塞物固定于血管壁上，可顯著減少STEMI患者NR發生率，并改善心肌微循環灌注[30]。冠狀動脈過濾器置入是在冠狀動脈支架植入之前病變遠端放置的裝置，其本身易引發冠狀動脈無復流，其對臨床結果的影響暫未完全明確。壓力控制的間歇性冠狀竇閉塞裝置(PiCSO)是一種暫時阻斷冠狀竇血流的裝置，目的是增加心臟靜脈壓力，從而改善微循環的灌注。多項研究測試了在支架置入前使用PiCSO對于微血管阻力指數(IMR)>40的AMI患者的療效，結果表明使用 PiCSO 治療的患者在6個月時梗死增加較少。最近一項研究，這種新的技術在STEMI的直接PCI中使用是安全的，可以改善微血管灌注，減少梗死面積[31]。有望成為輔助治療預防微血管功能障礙引起NR的新治療手段。

3.3 缺血處理 缺血適應/后適應(ischaemic conditioning/postconditioning)是最強大的內源性機制之一，是在冠狀動脈支架植入/植入后通過冠狀動脈周期性球囊擴張和再灌注機制來誘導機體對PCI后缺血再灌注的保護作用[22]。遠端缺血預處理(remote ischaemic preconditioning，RIC)，在靶器官發生長時間缺血/再灌注之前，在遠處重復進行短暫的缺血/再灌注發生使局部產生心肌缺血保護物質促進心肌存活，認為是減輕再灌注損傷的一種新的心臟保護策略[32]。目前認為心臟保護作用可能是由微泡介導的，其由活化的內皮細胞、血小板、紅細胞和免疫細胞分泌，與急性心肌梗死后微血管功能障礙有關[33]。盡管已有初步研究證明缺血適應可減少NR，但Hausenloy等[34]的一項多中心、單盲、隨機對照臨床試驗沒有證明其對臨床終點的療效。因此，缺血處理作為心臟保護策略仍需進一步研究。

4 其他新型技術

4.1 治療性低溫技術 是一種通過一定的手段使心肌溫度控制在28～35℃，在缺血期降低組織代謝水平、減少高能磷酸化合物的消耗、穩定細胞膜來延緩心肌壞死的速度。盡管認為選擇性冠狀動脈內低溫理論上是合理的，但是低溫的持續時間和深度仍不清楚，程度難以掌握。雖然治療性低溫對NR的防治效果已經通過動物實驗證明，但是已有研究報道低溫在不減少梗死面積的情況下增加了心血管不良事件[35]，對人類而言其療效仍存爭議，尚需更多的大型臨床試驗數據以進一步評估NR中的血管內低溫冷卻技術。

4.2 高氧再灌注技術 是指在STEMI患者完成PCI后給予過飽和氧90 min，該技術最近已獲得美國FDA批準。Shyu等[36]最近在大鼠AMI模型基因層面行基礎研究，結果顯示高氧再灌注可增強新生血管的形成，從而可能減少心肌微血管阻塞,從而減少NR現象的發生。最近的一項研究在左主干血管起源處輸注了自體高氧血，持續時間約為 60 min，顯示了良好的可行性與安全性[37]。

4.3 準分子冠狀動脈激光斑塊消蝕術(excimer laser coronary atherectomy,ELCA) 采用波長308 nm的紫外線作為光源，選擇性對組織產生消蝕，同時又不會使空氣過度熱化，灼熱效應低，相對安全，在冠狀動脈復雜病變PCI中較常用，主要用于慢性完全性閉塞病變。ELCA不僅可減少動脈粥樣硬化斑塊和血栓，而且對血栓具有溶解作用，減少遠端栓塞和改善冠狀動脈血流。最近一項研究，開始至球囊時間(OBT)<6 h和初始TIMI血流0/1級的STEMI患者，結果表明無復流發生率顯著降低，相比對照組可顯著增加心肌存活率[38]。ELCA作用機制是通過光化學、光力學和光熱學作用于體外降低血栓負荷，斑塊縮小和血栓蒸發的特異性優勢，顯著改善冠狀動脈血流，從而減少STEMI患者的心肌梗死。

5 小結與展望

NR的發生依賴于幾種交互錯雜的病因機制，與STEMI患者的不良臨床事件相關，可使PPCI過程復雜化，常常給心內科醫師造成很大壓力。及早預防、治療NR至關重要。盡管當前已經涌現出多種治療方法，并表現出較好的防治效果，但迄今為止還沒有一種治療方法在減少臨床不良事件方面表現出特別明顯的療效。鑒于其多因素性質，建立個體化治療理念，使用藥物和/或非藥物治療的聯合方法可能是降低術中NR發生及改善預后的最佳策略。