腦鐵沉積與腦血管畸形患者栓塞術后腦出血的關系

張云鵬，陳小帥，王巖，李玉明，李長寶，李昊

血管內栓塞術可利用微導管技術直接抵達病變畸形血管團進行栓塞治療，是目前治療腦動靜脈畸形較為理想的治療方案[1-2]。但仍有研究顯示，腦動靜脈畸形栓塞術后顱內出血風險可達1.0%～16.7%[3-4]。而腦出血后血腫溶解及分解的相關代謝產物是引起繼發性腦神經損傷的重要環節,也是患者病死的重要因素[5]。已有研究表明，隨著年齡的增長，鐵會以不同的速率沉積在腦內不同的深部灰質核團內，但鐵沉積過多可產生神經毒性，引起神經元凋亡[6]。Boulouis等[7]指出，具有腦皮質表面鐵沉積跡象患者較常規腦出血患者可能有更大的腦出血體積。而顱內出血時，神經細胞內、外存在鐵超載[8]。因此，腦鐵的含量可能與腦出血、腦損傷程度有關。定量磁敏感成像(quantitative susceptibility mapping，QSM)可對腦鐵的含量進行重復測量，且腦功能異常出現時間早于結構異常，血流量改變時間早于血容量改變時間，其變化的敏感性高于腦組織的結構萎縮[9-10]。因此，為了驗證上述推測，本研究通過QSM測定腦鐵沉積，來觀察腦鐵沉積與腦血管畸形患者栓塞術后腦出血的關系，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2020年6月—2022年6月北京市平谷區醫院神經外科和北京天壇醫院神經血管一病區收治的腦血管畸形患者進行前瞻性隊列研究，共納入腦動靜脈畸形78例，1例栓塞術后第3 天病死，給予剔除。最終77例患者納入本研究，其中男44例，女33例，年齡26～82(57.30±12.00)歲；伴高血壓史16例，糖尿病史9例，高脂血癥史27例，冠心病史15例；有吸煙史17例，飲酒史19例；Spetzler-Martin分級[11]：Ⅰ級11例，Ⅱ級27例，Ⅲ級25例，Ⅳ級14例。本研究經醫院倫理委員會審批通過(KY2017-035-02)，患者或家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準：①腦血管畸形定義為狹義性腦血管畸形，即腦動靜脈畸形，且符合《外科學(第9版)》[12]中相關標準，經腦數字減影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)檢查確診；②年齡>18歲；③均為首次發病；④擇期行血管內栓塞術治療。(2)排除標準：①合并可導致顱內鐵異常沉積的疾病，如阿爾茨海默病、脫髓鞘病變、帕金森病等；②具有外傷、顱內手術史、介入栓塞史、放射治療史等；③伴有精神類藥物使用或濫用史；④伴有磁共振(MR)檢查禁忌證，如植入心臟起搏器或其他部位金屬植入物、妊娠狀態、幽閉恐懼等；⑤嚴重動脈硬化，動脈扭曲；⑥腦血管造影顯示病灶為穿支供血；⑦長期使用抗血栓藥物。(3)剔除或脫落標準：①患者于入院24 h內昏迷或栓塞術后14 d內病死；②影像學資料、臨床資料缺失。

1.3 治療方法 血管內栓塞術：患者取仰臥位，于氣管插管全麻下行血管內栓塞術治療腦血管畸形，Seldinger法成功穿刺右股動脈后，肝素鈉(杭州九源基因工程有限公司)5 000 U靜脈注射，之后每小時注射1 000 U，維持活化凝血時間在2.0～2.5 s；6 F導管置入頸內動脈或椎動脈；根據術前影像學檢查情況選擇漂浮微導管(1.8 F或1.5 F)，在X線監視下將導管置入畸形團內；造影確定微導管位置后，緩慢推注意大利膠促使其在畸形團內逐漸擴散鑄形，栓塞滿意后或出現反流時停止注射。栓塞完成后，常規進行雙平面標準正側位血管造影。術后魚精蛋白(悅康藥業集團股份有限公司)10 mg/1 000 U注射中和肝素鈉的抗凝作用。

1.4 觀測指標與方法

1.4.1 腦出血診斷及出血量計算：栓塞術后7 d內，若患者出現頭痛、惡心、嘔吐等癥狀或意識改變，行頭顱CT檢查，若可見圓形或不規則的均勻高密度影，邊緣銳利，周圍出現腦水腫并有占位表現則表示發生腦出血。根據檢查結果，將患者分為腦出血組和非腦出血組。頭顱CT掃描完成后，將圖像傳送至計算機系統，通過腦出血血腫體積測量軟件(CT Volume 軟件)識別腦出血患者的圖像并進行偽顏色染色，計算血腫體積值；同時于第3天、7天繼續檢測腦出血患者的血腫體積值。

1.4.2 腦鐵沉積(磁化率值)檢測：于栓塞術前，腦出血患者出血第1天、3天、7天，采用QSM對患者腦鐵沉積進行檢測，儀器為西門子MAGNETOM Prisma磁共振成像系統儀，8通道相控陣標準頭線圈，橫斷面成像。患者取仰臥位，運用海綿墊固定患者頭部，防止掃描過程中患者頭部移動造成偽影，掃描范圍覆蓋所有的腦實質，進行常規MR及磁敏感加權成像(susceptibility weighted imaging，SWI)檢查。通過軟件對SWI原始未濾波相位圖和幅度圖進行處理獲得QSM圖，利用軟件讀取QSM圖像并對腦內不同結構的鐵含量進行測量。根據ROI的解剖結構在QSM圖像上手工繪制興趣區(region of interest，ROI)，包括丘腦、尾狀核、殼核、蒼白球、海馬、紅核、黑質，去除具有高磁化率的靜脈結構，對左右側分別進行手動畫圈，要求避開顱骨、腦脊液及血管等結構；每側每個部位ROI重復測量3次，記錄每個部位的平均磁化率值，取其平均值為最終的相位信息值。

2 結 果

2.1 栓塞術后腦出血發生情況 栓塞術后7 d內，經CT檢查證實，77例患者中發生顱內出血12例，占15.58%(12/77)。

2.2 2組患者臨床資料比較 腦出血組引流靜脈栓塞占比高于非腦出血組(P<0.05)；2組其他臨床資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 非腦出血組與腦出血組患者臨床資料比較

2.3 栓塞術前2組患者不同部位腦磁化率值比較 腦出血組丘腦、殼核、海馬、紅核、黑質的磁化率值均高于非腦出血組患者(P<0.05)；2組尾狀核、蒼白球磁化率值比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 非腦出血組與腦出血組患者不同部位腦磁化率值比較

2.4 腦鐵沉積與腦血管畸形患者基線資料的相關性 經點二列相關性分析顯示，性別與丘腦的腦鐵沉積呈正相關(r=0.293，P=0.010)；其他基線資料與腦鐵沉積無相關性(P>0.05)。

2.5 腦鐵沉積預測腦血管畸形患者栓塞術后腦出血的效能 將丘腦、殼核、海馬、紅核、黑質的磁化率值作為檢驗變量，將血管畸形患者栓塞術后腦出血情況作為狀態變量(1=腦出血，0=非腦出血)，繪制ROC曲線計算曲線下面積(AUC)，結果顯示，丘腦、殼核、海馬、紅核、黑質及五者聯合的磁化率值預測腦血管畸形患者栓塞術后腦出血的AUC分別為0.845、0.741、0.850、0.706、0.750、0.979，五者聯合預測效能高于丘腦、殼核、紅核、黑質單獨預測(Z/P=2.129/0.033、2.560/0.010、3.243/0.001、2.490/0.013)，見圖1、表3。

圖1 腦鐵沉積預測腦血管畸形患者栓塞術后腦出血的ROC曲線圖

表3 腦鐵沉積預測腦血管畸形患者栓塞術后腦出血的效能

2.6 腦鐵沉積與栓塞術后腦出血變化情況 觀察栓塞術后腦出血患者第1天、3天、7天出血血腫體積值與腦鐵沉積情況，結果顯示，腦鐵沉積與血腫體積值變化趨勢一致，見圖2。

圖2 腦鐵沉積與栓塞術后腦出血變化情況

3 討 論

栓塞后腦出血是血管介入治療腦血管畸形后最嚴重的并發癥之一，可導致腦組織急性損傷。已有研究表明，鐵作為血液代謝的最終產物之一，可大量沉積于腦組織內，經 Haber-Weiss反應產生大量活性自由基，激活氧化應激反應、脂質過剩等，引起急性氧化性腦損傷，可在腦出血早期導致患者腦水腫、神經元凋亡，后期可導致腦萎縮甚至認知功能障礙等[13]。Charidimou等[14]指出，雙側大腦半球存在多處腦鐵沉積的腦血管病患者腦葉微出血風險更高。這一結果意味著，腦鐵沉積情況可能對預測腦出血復發有益。此外，臨床發現，應用鐵螯合劑可“清除”沉積在血腫周圍腦組織過多的鐵，為臨床治療腦出血提供了新的思路[15]。因此，探討腦鐵沉積與腦血管畸形患者栓塞術后腦出血的關系，可為疾病預后評估、臨床治療等提供參考。

本研究結果顯示，栓塞術后7 d內腦出血的發生率為15.58%，這一研究結果低于王雪等[16]研究中的發生率(17.78%)，可能是由于納入的研究對象年齡差異造成的，兒童腦血管畸形自發性出血起病的比例高達2%～4%，遠高于成人的1%～2%。而研究發現，腦出血后再發出血的風險相對較高[17]。本研究以成人為研究對象，進而導致其栓塞后腦出血的發生率相對較低。但臨床上目前關于成人和兒童腦血管畸形患者栓塞術后腦出血的對比研究相對較少，未來可針對這一方向進行具體分析。

本研究發現，腦出血患者部分灰質結構中鐵沉積相對顯著，這幾個區域主要與認知、情感及運動有關。腦血管畸形患者栓塞術后腦出血主要包括腦實質出血、腦室內出血及蛛網膜下腔出血，均可影響患者的認知、運動、情感等功能。此外，研究表明，維持細胞內及機體鐵內穩態的平衡需要多種鐵調節蛋白及鐵調節激素的共同作用，鐵調節激素在丘腦、海馬、中腦、脊髓等部位廣泛表達，一般情況下，鐵調節激素受到炎性反應、鐵水平及缺氧等的影響，腦出血后，大腦內炎性反應顯著上調，鐵調節激素水平可在血腫周圍腦組織中增加[18-19]。這一結果也可能是導致腦出血后丘腦、殼核、海馬、紅核、黑質磁化率值較高的原因。

此外，本研究還顯示腦鐵沉積與患者的性別有關。這主要是由于女性因月經周期、分娩及基因突變等，可能造成鐵流失[20]。但也有研究指出，腦鐵沉積與性別無關[21]。本研究中發現，性別與腦血管畸形患者栓塞術后腦出血無關。因此，從理論上來說，性別影響腦鐵沉積，進而增加腦出血的風險可能不成立。但本研究未對性別進行分組研究，這一推測還需進行進一步分析。且本研究也發現，引流靜脈栓塞可導致栓塞術后腦出血的風險增加，主要是由于引流靜脈可引出部分正常腦組織血液，若栓塞可導致正常腦組織血液回流受阻，增加出血的風險。但本研究未進行具體分析，未來還需深入探討。本研究通過ROC曲線發現，丘腦、殼核、海馬的磁化率值預測腦血管畸形患者栓塞術后腦出血的AUC均>0.7，該結果肯定了腦鐵沉積對預測腦血管畸形患者栓塞術后腦出血具有一定的價值。但臨床相關研究較少，且本研究為小樣本量研究，其臨床價值的大小、閾值標準等還需探討。但該結果對臨床早期預測栓塞術后腦出血風險的價值是值得肯定的。

另外，本研究還顯示，腦鐵沉積與腦血腫體積的變化趨勢相同。腦出血后血腫內紅細胞中的血紅蛋白可在短時間內產生大量的鐵，通過炎性反應、神經毒性等損傷腦神經，因此，患者在出血后第1 d鐵的濃度較高。隨著臨床治療方案的開展，血腫不斷吸收或消散，鐵沉積的水平也逐步減少，可見鐵的沉積是一種動態的變化，且其變化趨勢與血腫體積大小(即神經損傷程度)相一致。由此得出，通過觀察腦鐵沉積變化可能對預測腦血管畸形栓塞術后腦出血患者的病情及預后具有一定的作用。

綜上所述，腦鐵沉積與腦血管畸形患者栓塞術后腦出血有關，腦鐵沉積過量可增加腦出血的風險，且腦鐵沉積可能與患者腦出血的嚴重程度有關。但由于樣本量較小，導致研究受到限制，且部分因素(如性別)在腦鐵沉積與腦出血中的作用還需進行驗證。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

張云鵬：設計研究方案，實施研究過程，論文撰寫；陳小帥：進行統計學分析；王巖、李玉明：實施研究過程，資料搜集整理;李長寶、李昊：提出研究思路，分析試驗數據，論文審核