基于血清TSP-1、PTX-3表達構建妊娠期高血壓疾病患者不良妊娠結局的風險模型

王茹，鄧乾葆，張忠霞，黃素靜

妊娠期高血壓疾病(hypertensive disorders in pregnancy，HDP)是妊娠期常見疾病，在妊娠期孕婦中占5%～10%[1]。HDP可嚴重影響母嬰健康，甚至引發早產、產后出血、胎兒窘迫等不良妊娠結局[2-3]。血小板反應蛋白1(thrombospondin 1，TSP-1)是內源性血管生成抑制因子，可抑制血管新生，介導血管內皮損傷，已有研究顯示，TSP-1在早發型子癇前期、妊娠期糖尿病等妊娠期疾病中呈現異常高表達[4-5]。正五聚蛋白-3(pentraxin-3，PTX-3)是一種新型炎性標志物，其表達情況與內皮細胞損傷、血管功能障礙等密切相關，既往關于PTX-3的研究報道多集中在心血管疾病方面[6-7]。近年有研究發現，在重度子癇前期患者中PTX-3亦呈現高表達[8]。但血清TSP-1、PTX-3表達情況與HDP患者妊娠結局是否存在相關性尚缺乏循證依據。基于此，現檢測HDP患者血清TSP-1、PTX-3水平，并首次根據二者表達情況構建不良妊娠結局的風險模型，旨在為指導臨床制定、調整防治策略，降低不良妊娠結局發生風險，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年1月—2022年3月海南醫學院第二附屬醫院產科診治HDP患者148例為觀察組，選取同期醫院產檢并分娩的健康孕婦148例為對照組。觀察組年齡23～45(34.62±5.03)歲；入組孕周32～41(37.68±1.26)周；孕前體質量指數(BMI)20～27(24.49±1.47)kg/m2；產婦類型：初產婦77例，經產婦71例。對照組年齡21～45(33.82±5.24)歲；入組孕周33～41(38.01±1.31)周；孕前BMI 20～27(24.17±1.38)kg/m2；產婦類型：初產婦79例，經產婦69例。2組孕婦年齡、入組孕周、孕前BMI、產婦類型比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。觀察組孕婦以是否出現不良妊娠結局分為妊娠結局不良亞組39例、妊娠結局良好亞組109例。2亞組產婦的孕前BMI、產婦類型、受孕方式、高血壓家族史、產檢情況、生活習慣、基礎疾病比較，差異無統計學意義(P>0.05)。妊娠結局不良亞組的年齡、收縮壓、舒張壓、流產史比例、24 h尿蛋白定量、血肌酐、血尿素氮、尿酸、丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶、γ-谷氨酰轉肽酶高于妊娠結局良好亞組(P<0.05)，入院孕周、分娩孕周小于妊娠結局良好亞組(P<0.01)，見表1。本研究經醫院倫理委員會批準(20200104012)，受試者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1 不同妊娠結局亞組HDP患者臨床資料比較

1.2 選擇標準 (1)納入標準：①觀察組均符合HDP診斷標準[9]，對照組產檢結果顯示無HDP；②單胎妊娠。(2)排除標準：①妊娠前存在嚴重肝腎功能障礙；②感染性疾病；③由于系統性紅斑狼瘡、甲狀腺功能亢進等引起的血壓升高；④合并惡性腫瘤；⑤心血管疾病史；⑥其他妊娠期并發癥。

1.3 觀測指標與方法

1.3.1 血清TSP-1、PTX-3水平檢測：受試者入組時抽取清晨外周靜脈血3 ml，離心取上層血清，儲存于低溫冰箱中待檢。采用貝克曼庫爾特AU5800型全自動生化分析儀以酶聯免疫法測定血清TSP-1、PTX-3水平，試劑盒由儀器配套提供，檢測步驟嚴格遵守試劑盒說明書進行。

1.3.2 不良妊娠結局發生率：記錄2組孕婦早產、產后出血、胎盤早剝、新生兒窒息、胎兒窘迫等不良妊娠結局情況。

2 結 果

2.1 2組血清TSP-1、PTX-3水平比較 觀察組血清TSP-1、PTX-3水平高于對照組(P<0.01)，見表2。

表2 對照組與觀察組血清TSP-1、PTX-3水平比較

2.2 不同妊娠結局亞組間孕婦血清TSP-1、PTX-3水平比較 妊娠結局不良亞組孕婦血清TSP-1、PTX-3水平高于妊娠結局良好亞組(P<0.01)，見表3。

表3 不同妊娠結局亞組血清TSP-1、PTX-3水平比較

2.3 2組不良妊娠結局發生率比較 觀察組早產、胎兒窘迫發生率高于對照組(P<0.01)，2組產后出血、胎盤早剝、新生兒窒息比較，差異無統計學意義(P>0.05)。觀察組不良妊娠結局總發生率為26.35%(39/148)，高于對照組的5.41%(8/148)，差異有統計學意義(χ2=24.306，P<0.001)，見表4。

表4 對照組與觀察組不良妊娠結局發生率比較 [例(%)]

2.4 HDP患者發生不良妊娠結局的Logistic多因素分析 以妊娠結局(不良=1，良好=0)作為因變量，以年齡、收縮壓、舒張壓、流產史(有=1，無=0)、入院孕周、分娩孕周、24 h尿蛋白定量、血肌酐、血尿素氮、尿酸、丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶、γ-谷氨酰轉肽酶、血清TSP-1、PTX-3水平作為自變量(除流產史外賦值均為實際值)，納入Logistic回歸模型，結果顯示，血清TSP-1、PTX-3升高是HDP患者發生不良妊娠結局的危險因素(P<0.01)，見表5。

表5 HDP患者發生不良妊娠結局的多因素分析

2.5 不良妊娠結局的Logistic回歸模型的建立及評價 (1)建立Logistic回歸模型：logit(P)=-6.384+1.251×TSP-1+1.108×PTX-3。(2)評價Logistic回歸模型總有效性：似然卡方比=203.72，DF=8，P<0.001，模型建立有效。Wald檢驗結果顯示，χ2=315.73，DF=7，P<0.001，回歸方程的系數差異有統計學意義。(3)檢驗Logistic回歸方程的擬合優度：經Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗顯示，χ2=4.629，DF=5，P=0.487，擬合度較好，表明該模型對妊娠期高血壓疾病患者發生不良妊娠結局有良好的預測效果。

2.6 ROC曲線分析血清TSP-1、PTX-3評估不良妊娠結局價值 繪制ROC曲線結果顯示,血清TSP-1、PTX-3及二者聯合評估HDP患者發生不良妊娠結局的AUC分別為0.799、0.798、0.906，二者聯合評估不良妊娠結局的效能高于單項指標(Z/P=2.756/0.005、2.741/0.004)，見表6、圖1。

表6 血清TSP-1、PTX-3評估HDP患者發生不良妊娠結局的價值

圖1 血清TSP-1、PTX-3評估HDP患者不良妊娠結局的ROC曲線

3 討 論

HDP主要以全身小動脈痙攣為病理基礎，患者出現血管腔狹窄，血管內皮功能受損，從而影響胎盤氧供，致使胎盤功能降低、胎兒生長發育受限，增加不良妊娠結局風險[10-11]。王莉等[12]研究結果顯示，HDP患者早產、剖宮產、胎盤早剝、胎兒窘迫、新生兒窒息、低體質量兒發生率高于正常對照組。俄洛吉等[13]研究亦指出，孕婦合并HDP會增加低體質量兒、胎兒窘迫、新生兒窒息、圍生兒死亡等風險。本研究結果顯示，觀察組早產、胎兒窘迫發生率高于對照組，與上述研究相符。目前已有學者構建了HDP不良結局的預測模型[14]，但由于患者個體化差異顯著，能否通過客觀生化檢測指標預測HDP患者妊娠結局情況成為臨床研究的重點。

TSP-1是組織細胞外間質的重要成分，主要由纖維細胞、系膜細胞等分泌，具有抗血管生成的作用，同時參與血管內皮細胞的激活，促使機體血管活性物質及氧化代謝產物增加，甚至加劇局部氧化應激損傷[15]。此外，TSP-1還會促進炎性細胞因子富集，影響多形細胞的激活及趨化作用，誘導細胞凋亡，干擾血管新生[16]。本研究中觀察組血清TSP-1水平明顯高于對照組，可能是因為HDP患者內皮細胞功能受損明顯，子宮螺旋動脈血管平滑肌細胞大量增生，血管內皮遭到破壞，構成血管壁的細胞質缺乏，以上因素致使TSP-1呈現高表達，而TSP-1高表達進一步抑制新生血管形成，加劇胎盤組織缺血、缺氧。故推測TSP-1高表達可能會引發不良妊娠結局。李小敏等[17]對妊娠期糖尿病孕婦分娩時胎盤組織TSP-1進行檢測發現，其TSP-1表達陽性率高于正常胎盤組織，且TSP-1表達陽性會增加胎兒缺氧風險。范徐妃等[18]對比早發型子癇前期患者治療前后血清TSP-1水平發現，經有效治療后患者血清TSP-1水平明顯降低，患者新生血管形成環境得到有效改善，與本研究結果較為一致。PTX-3是由脂肪細胞、單核細胞、巨噬細胞、內皮細胞等在腫瘤壞死因子、白介素1等促炎因子刺激下產生，可長時間存在于體內，可反映機體炎性反應持續時間，同時參與血管炎性反應、動脈粥樣硬化的發生等[19-20]。此外，PTX-3對成纖維細胞生長因子具有抑制作用，可干擾血管內皮修復并加劇局部組織損傷。胡麗芳等[21]研究表明，妊娠期糖尿病患者血清PTX-3明顯升高，且PTX-3水平升高是妊娠期糖尿病患者不良妊娠結局的獨立危險因素，血清PTX-3預測不良妊娠結局的AUC為0.782。相關研究指出，妊娠期高血壓、重度子癇前期患者的血清PTX-3呈異常高表達[22]。本研究對比HDP患者及正常孕婦血清PTX-3水平發現，HDP患者血清PTX-3水平明顯高于正常孕婦，分析其原因可能為PTX作為典型的急性期蛋白，可比C反應蛋白更迅速地反映出局部炎性反應和損傷，HDP是低度慢性炎性反應過程，高血壓狀態下血管組成成分重新排布，損傷血管內皮，引發機體炎性反應。本研究結果顯示，血清TSP-1、PTX-3升高是不良妊娠結局的危險因素。主要是因為血清TSP-1、PTX-3水平升高會導致胎盤組織新生血管受到抑制，刺激炎性細胞活性，內皮細胞凋亡加劇，加重胎盤組織缺血、缺氧狀況，降低胎盤灌注，從而對胎兒生長、發育造成不利影響。另外基于血清TSP-1、PTX-3構建的風險模型評估不良妊娠結局的AUC值大于血清TSP-1、PTX-3單獨評估值，可能原因在于，HDP患者不良妊娠結局的病理機制均與機體炎性反應、血管內皮功能損傷有關，而血清TSP-1、PTX-3均參與炎性反應和血管重塑等過程，因此二者同時高表達會發揮協同效應，提高預測效能。

綜上所述，HDP患者血清TSP-1、PTX-3水平異常升高，不良妊娠結局發生率較高，基于血清TSP-1、PTX-3表達構建的風險模型對評估不良妊娠結局發生風險具有較高效能。但本研究未分析血清TSP-1、PTX-3在HDP患者發生不良妊娠結局中的具體交互作用，可作為今后研究的方向。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

王茹：實施研究過程，論文撰寫；鄧乾葆：實施研究過程，資料搜集整理；張忠霞：實施研究過程，統計學分析；黃素靜：實施研究過程，論文審核