多西他賽聯用不同抗腫瘤藥物用于乳腺癌的不良反應分析及臨床用藥評價

黃曉婷 郭岱年 方 翎 張漢增

（1.汕頭大學醫學院附屬腫瘤醫院藥學部，廣東 汕頭，515000;2.汕頭大學醫學院附屬腫瘤醫院臨床藥物試驗機構，廣東 汕頭，515000;3.汕頭大學醫學院附屬腫瘤醫院靜配中心，廣東 汕頭，515000）

乳腺癌目前在全球的發病率己超越肺癌[1]。我國是乳腺癌發病率及病死率較高的國家之一[2]。我國改革開放以來經濟迅速發展，其帶來的生活方式（缺乏運動等）和社會文化（拒絕生育和推遲生育）以及工業勞動力中女性比例增加，都對乳腺癌的發生發展產生影響，導致乳腺癌發病率越來越高[3]。化療是治療乳腺癌的重要手段[4]。乳腺癌新輔助化療方案包括蒽環類（表柔比星）聯合紫杉類藥物治療[5]。但藥物相關的不良反應常常在傳統蒽環類藥物的治療中出現[6]。曲妥珠單抗聯合化療是復發轉移乳腺癌及Her-2 陽性早期患者的標準治療方案[7]。新輔助化療可降低腫瘤臨床分期、縮小瘤體，是局部晚期乳腺癌患者的首選治療方案[8]。乳腺癌的病理類型、臨床分期以及分子分型等是選擇治療方案的參考因素。與此同時，新輔助化療有助于醫師判斷患者瘤灶是否對所選化療藥物敏感。臨床醫師如何憑借經驗根據患者個體差異選擇適合的新輔助化療方案是今后臨床工作中的重點。為此，本研究探討了多西他賽聯用不同抗腫瘤藥物用于乳腺癌的不良反應分析及臨床用藥評價，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年3 月—2021 年3 月在汕頭大學醫學院附屬腫瘤醫院就診的78 例乳腺癌患者，根據治療方案的不同分為3 組，TH（多西他賽+曲妥珠單抗）組24 例，TE（多西他賽+表柔比星）組25 例，TEC（多西他賽+表柔比星+環磷酰胺）組29 例。三組患者均為女性，其中TH 組年齡35～50歲，平均年齡（41.81±3.32）歲；病程24～40 個月，平均病程（33.21±3.24）個月；腫瘤直徑1.5～5.0 cm，平均腫瘤直徑（4.02±0.45）cm；臨床分期Ⅰb2 期14 例，Ⅱa 期10 例。TE組年齡32～53 歲，平均年齡（42.36±4.38）歲；病程22～41個月，平均病程（34.13±3.16）個月；腫瘤直徑1.5～5.5 cm，平均腫瘤直徑（4.14±0.52）cm；臨床分期Ⅰb2 期14 例，Ⅱa期11 例。TEC 組年齡31～55 歲，平均年齡（43.11±4.26）歲；病程25～42 個月，平均病程（34.38±3.15）個月；腫瘤直徑2.0～5.8 cm，平均腫瘤直徑（4.24±0.71）cm；臨床分期Ⅰb2 期16 例，Ⅱa 期13 例。三組年齡、病程、腫瘤直徑比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經汕頭大學醫學院附屬腫瘤醫院醫學倫理委員會批準通過。所有患者對本研究內容知情并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①符合乳腺癌診斷標準[9]，選擇術前新輔助化療需滿足條件之一：腋窩淋巴結存在轉移；HER-2 陽性；有保乳意愿，但難以保乳者；分子分型為三陰型；腫塊較大（＞5 cm）。②女性。③卡氏功能狀態評分≥70 分。④符合新輔助化療的治療指征。⑤臨床資料完整。⑥生存期半年以上。

排除標準：①合并淋巴結遠處轉移。②哺乳期以及妊娠期或計劃6 個月內妊娠者。③重要臟器功能障礙。④合并內分泌、血液性疾病。⑤有精神異常或癲癇史。⑥對本研究藥物過敏者。

1.3 方法

所有患者化療前6 h 和12 h 均給予口服醋酸地塞米松片（生產企業：安徽金太陽生化藥業有限公司，國藥準字H34021845，規格：0.75 mg/片）0.75 mg；化療前30 min 托烷司瓊（生產企業：南京恒生制藥有限公司，國藥準字H20060694，規格：5 mL∶5 mg）靜脈滴注5 mg，輸注時間≥30 s。

TH（多西他賽+曲妥珠單抗）組：多西他賽（生產企業：齊魯制藥有限公司，國藥準字H20041128，規格：4 mL∶80 mg）靜脈滴注75 mg/m2，1 次/d；曲妥珠單抗（生產企業：美國Genentech Inc.，國藥準字J20180073，規格：440 mg∶20 mL）靜脈滴注2 mg/kg，1 次/d。

TE（多西他賽+表柔比星）組：多西他賽靜脈滴注75 mg/m2，1 次/d；表柔比星（生產企業：瀚暉制藥有限公司，國藥準字H19990280，規格：10 mg/支）靜脈滴注70 mg/m2，1 次/d。

TEC（多西他賽+表柔比星+環磷酰胺）組：多西他賽靜脈滴注75 mg/m2，1 次/d；表柔比星靜脈滴注70 mg/m2，1 次/d；環磷酰胺（生產企業：江蘇盛迪醫藥有限公司，國藥準字H32020857，規格：0.2 g/瓶）靜脈滴注500 mg/m2，1 次/d。

個療程為21 d，所有患者均用藥4 個療程。

1.4 觀察指標

①臨床療效：在患者資料中，依據實體瘤療效評價標準。所有病灶完全消失，臨床癥狀消失且維持4 周以上判定為完全緩解（CR）；病灶最大直徑乘積及最大垂直直徑減少＞50%，臨床癥狀部分消失且維持4 周以上判定為部分緩解（PR）；病灶最大直徑乘積及最大垂直直徑減少≤50%、增加≤25%，臨床癥狀部分消失判定為穩定（SD）；病灶最大直徑乘積及最大垂直直徑增加＞25%，臨床癥狀無改善甚至加重判定為疾病進展（PD）。總有效（RR）率=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。②收集三組的不良反應發生情況：包括胃腸道反應、脫發、肝腎功能異常、骨髓抑制發生情況。不良反應發生率=（胃腸道反應+脫發+肝腎功能異常+骨髓抑制）例數/總例數×100%。③清晨空腹抽取5 mL 靜脈血，離心，放入冷藏室待測，采用酶聯免疫吸附法檢測血清可溶性自殺相關因子（sFas）水平。采用化學發光法檢測血清雌二醇（E2）、促卵泡生長激素（FSH）水平。④生存率：隨訪1 年生存率，生存率=實際存活例數/總例數×100%。

1.5 統計學分析

數據分析采用SPSS 24.0 軟件學軟件，符合正態分布的計量資料用（）表示，采用F 檢驗；計數資料用[n（%）]表示，分類資料釆用χ2檢驗，等級資料組間比較采用Kruskal-Wallis H 秩和檢驗。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組臨床療效比較

TH 組療效顯著高于TE 組（P＜0.05）；TEC 組療效顯著高于TE 組（P＜0.05）；TH 組和TEC 組療效比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 三組臨床療效比較 [n（%）]

2.2 三組不良反應發生情況比較

三組患者資料所記錄的不良反應均為輕度，并且經過相應處理均可逆轉、可耐受，恢復效果較好。三組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 三組不良反應發生情況比較 [n（%）]

2.3 三組血清生化指標和1 年生存率比較

三組sFas 水平和1 年生存率比較，差異有統計學意義（P＜0.05），其中sFas 水平兩兩組間比較，差異有統計學意義（P＜0.05），TEC 組1 年生存率顯著高于TE 組（P＜0.05），其余兩兩組間生存率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。三組FSH 和E2比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 三組血清生化指標和1 年生存率比較 [n（%）/（）]

表3 三組血清生化指標和1 年生存率比較 [n（%）/（）]

注：TH 組 和TE 組sFas 水 平 比 較，t=2.674，P=0.011；TH 組 和TEC組sFas 水平比較，t=7.293，P＜0.001；TE 組和TEC 組sFas 水平 比較，t=6.001，P＜0.001）。TH 和TE 組1 年生存率比較，χ2=2.787，P=0.095；TH 組和TEC 組1 年生存率比較，χ2=1.077，P=0.299；TE 組和TEC 組1年生存率比較，χ2=7.535，P=0.006。

3 討論

3.1 臨床療效

乳腺癌是臨床常見惡性腫瘤，可在各年齡階段發病，45～54 歲居多，且隨著年齡增加，發病率降低[10]。泌乳障礙、乳房腫塊等是乳腺癌患者發病后的主要癥狀。臨床治療多采用綜合治療，如化療手術聯合。新輔助化療具有盡早殺滅轉移細胞、縮小腫塊的作用，廣泛應用于乳腺癌的治療中，但化療方案較多，治療效果不盡相同[11]。其中ET 方案最為常用，多西他賽屬于半合成紫杉醇類抗腫瘤藥物，是各種化療方案的主要化療藥物，表柔比星屬蒽環類抗腫瘤藥物，兩者結合的ET 方案通過對腫瘤細胞微管解聚的抑制，促進其聚合，破壞腫瘤細胞有絲分裂，腫瘤細胞增殖受到阻止，實現抗腫瘤目的，降低術后復發率，延長生命[12-13]。序貫4 周期多西他賽的ECT 方案、4 周期含蒽環類藥物的化療（環磷酰胺和表柔比星）是目前乳腺癌最常見的化療方案之一。方案中的環磷酰胺既是一種免疫抑制劑，也是一種廣譜抗腫瘤藥物。環磷酰胺進入肝臟后被激活進入腫瘤細胞，交叉聯結腫瘤DNA并阻礙其合成，最終導致腫瘤細胞死亡。本研究中結果表明，TH 和TEC 治療乳腺癌的效果均優于TE 治療，且兩者效果相當。可見TH 方案可有效替代選擇乳腺癌的輔助治療[14]。TH方案中的曲妥珠單抗抑制癌細胞內酪氨酸激酶活性，是一種人源化單克隆抗體，由重組DNA 衍生，其抑制腫瘤細胞增殖存活，可改善預后[15]。

3.2 不良反應發生情況

長期化療存在藥物耐受性、不良反應。環磷酰胺經磷酰胺酶及磷酸酶水解，生成的磷酰胺氮芥作用于腫瘤細胞，對尿道和心臟具有一定毒性，有致癌風險[16]。心律失常、心力衰竭、心功能不全和心包疾病，尤其是左心功能不全是蒽環類藥物心臟毒性體現，接觸此類藥物短時間內至數年均可發生。報道稱曲妥珠單抗會帶來心臟毒性，可將其和較小或無心臟毒性的藥物聯合使用減輕其對心臟帶來的影響，或延遲其給藥時間[17]。曲妥珠單抗治療早期乳腺癌患者的推薦標準為持續時間1 年[18]。本研究中三組不良反應均為輕度，經過相應處理均可逆轉、可耐受，恢復效果較好。三組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。提示三組化療方法對乳腺癌患者的安全性良好。

3.3 血清生化指標和1 年生存率

sFas 通過各種形式阻斷機體細胞凋亡，是診斷乳腺癌特異性分泌型腫瘤標志物，其可使得腫瘤細胞異常增殖，逃避免疫系統監控[19]。本研究中三組sFas 水平和1 年生存率比較，差異有統計學意義（P＜0.05），其中sFas 水平兩兩組間比較，差異有統計學意義（P＜0.05），TEC 組1 年生存率顯著高于TE 組（P＜0.05）。提示多西他賽聯合表柔比星和環磷酰胺在抑制腫瘤細胞增殖方面效果最好，生存率高于多西他賽與表柔比星治療。王志威等[20]研究發現，TEC 對乳腺癌患者的3 年總生存率和無病生存率均可提升。與本研究生存率結果一致。本研究中三組FSH 和E2比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。反映了三組化療方案在對卵巢功能的影響大致相同。但由于本研究觀察時間較短，未對乳腺癌患者長期生存率進行統計，后期將對患者生存率進行進一步比較。

綜上所述，多西他賽聯合曲妥珠單抗與多西他賽聯合表柔比星和環磷酰胺效果治療乳腺癌效果和安全性相當，但多西他賽聯合表柔比星和環磷酰胺在改善患者生活質量及生存率方面更有優勢，臨床中可根據患者情況酌情選擇。