拉莫三嗪聯合丙戊酸轉為拉莫三嗪單藥治療癲癇的療效及對認知功能影響的研究

叢林 吳云 李澤 張東太 賀一杰

（哈爾濱醫科大學附屬第二醫院神經內科，黑龍江 哈爾濱，150081）

全球5 000～7 000 萬癲癇患者，占全球疾病的0.75%。癲癇是一種由多種病因引起的過量的皮質神經元同時放電，從而導致陣發性、暫時性和反復發作的中樞神經系統疾病[1]。目前的治療方式仍主要采取藥物治療，主張盡可能的單藥治療。單藥治療不能達到無發作的目的時，推薦聯合用藥[2]。但很多研究表明初始給予合理的聯合用藥，能及時良好地控制發作，安全性亦高[3-4]。

拉莫三嗪是一種新型的廣譜的抗癲癇藥，通過抑制興奮性氨基酸的釋放從而發揮抗癲癇作用；丙戊酸是傳統的抗癲癇藥，主要影響γ-氨基丁酸轉氨酶等氨基酸活性，提升腦內γ-氨基丁酸濃度，進而降低神經元活性[5]。長期使用可能出現肝損害、骨髓抑制等不良反應。二者合用則可通過不同的機制達到更好的抗癲癇作用，又可避免因長期使用丙戊酸引起的不良反應，所以本研究將拉莫三嗪聯合丙戊酸治療發作完全控制的患者轉為拉莫三嗪單藥治療，來觀察療效及對患者認知功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年1 月—2020 年1 月在哈爾濱醫科大學附屬第二醫院就診的40 例成人癲癇患者，按隨機數表法分為試驗組和對照組，每組20 例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。所有患者均知情同意參與本研究并簽署知情同意書，且本研究已被哈爾濱醫科大學附屬第二醫院醫學倫理委員會批準（倫理批準號KY2018-259）。

表1 兩組患者一般資料比較 [（）/n（%）]

1.2 納入與排除標準

納入標準：符合2014 年國際抗癲癇聯盟（ILAE）制定的癲癇診斷標準[6]；經拉莫三嗪與丙戊酸治療后6 個月內無復發的癲癇患者；血常規及肝腎功能正常；無其他嚴重不良反應；近期內未應用干擾內分泌系統的藥物；身體質量指數（BMI）＜25 kg/m2。

排除標準：有藥物濫用史或酒精依賴者；伴有精神或情感障礙者；依從性差者；急慢性肝炎患者；妊娠期或哺乳期婦女；近期內應用激素類藥物的患者；嚴重智障及其他嚴重的全身性疾病患者；癡呆患者。

1.3 方法

試驗組：減少丙戊酸用量，給予拉莫三嗪單藥治療；對照組：減少拉莫三嗪用量，給予丙戊酸單藥治療。

1.3.1 藥品、試劑與儀器

藥品及試劑：拉莫三嗪標準品（生產企業：Glaxo Smith Kline Pharmaceuticals S.A.國藥準字J20180093，規格50 mg×30 片）；丙戊酸鈉緩釋片[生產企業：賽諾菲（杭州）制藥有限公司，國藥準字H20010595，規格：0.5 g（以丙戊酸鈉計）×30 片]；辛烷基磺酸鈉（生產企業：日本TOKYO KASE KOGO Co.LTD 生產的光譜純）；乙睛（生產企業：長沙明瑞化工有限公司，0.01 mol/L 磷酸鹽酸緩沖液，流速1 mL/min，檢測波長為265 nm，屬于國產光譜純）；雙蒸餾水（生產企業：上海勇諾生物科技有限公司）；甲醇、磷酸及EDTA 等國產分析純（生產企業：杭州優順化工有限公司）。

儀器：高效液相色譜儀[生產企業：賽智科技（杭州）有限公司，型號：LC-10Tvp]。

1.3.2 給藥方法

聯合：拉莫三嗪：成人初始用量為12.5 mg/次，1 次/d，口服，2 周后將劑量改為12.5 mg/次，2 次/d，口服，5 周后劑量維持在25 mg/次，2 次/d。丙戊酸：聯合治療初始時，成人用藥劑量為250 mg/次，2 次/d。若控制不佳每3 天增加250 mg/次，增加至500 mg/次 或750 mg/次，2 次/d。

單藥：試驗組：逐漸減掉丙戊酸，每周減去原劑量的1/4，1 個月后停止服用丙戊酸。丙戊酸開始減量時拉莫三嗪的劑量增至聯合治療時的兩倍。對照組：逐漸減掉拉莫三嗪，每周減去原劑量的1/4，1 個月后停止拉莫三嗪。拉莫三嗪減量時，丙戊酸始終維持聯合用藥時的劑量。

1.4 觀察指標

癲癇控制率：單藥治療6 個月和單藥治療12 個月的發作情況分別和開始治療前比較。顯效，癲癇控制情況良好，發作率不超過25%；有效，癲癇控制情況一般，發作率不超過50%；無效，癲癇控制情況較差，發作率＞50%[7]。控制率=（顯效+有效）例數/總例數×100%。開始治療前、聯合治療末、單藥治療6 個月和12 個月時的蒙特利爾認知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）和簡明智能精神狀態量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）及2 h 腦電圖，記錄有無癲癇樣放電。測量聯合治療末，停用一種藥物1 周后，單藥治療6 個月和12 個月的血藥濃度。

①量表由神經科專業醫生來評估。MMSE：根據上海精神衛生中心制定的癡呆標準：文盲組界定值≤17 分，小學組≤20 分，初中或以上組≤24 分。MoCA：≥26 分屬于正常，如果受教育年限≤12 年，總分加1 分[8]。

②腦電圖監測由哈爾濱醫科大學附屬第一醫院或者附屬第二醫院腦電室測定。

③血藥濃度的測定。拉莫三嗪血藥濃度：于清晨空腹時用EDTA 抗凝管采2～3 mL 靜脈血，室溫環境下9 000 r/min 離心10 min，然后留取上清液備用。取被檢樣品0.5 mL，加入冷乙睛0.5 mL，渦旋混合10 s，然后置于冰水中10 min，4 ℃條件下2 000 r/min 離心15 min，移出上清液，相同條件下再次離心，之后取上清液20 μL 進行測定。丙戊酸血藥濃度為采血時間與上一次服藥時間間隔至少12 h，清晨空腹靜脈血2～3 mL，由哈爾濱醫科大學附屬第二醫院檢驗科測定。

1.5 統計學分析

本研究的數據采用SPSS 26.0 統計學軟件進行分析，對計量資料進行正態性檢驗。兩組各個時間點進行組間數據對比。各組內聯合治療末、單藥治療6 個月、12 個月與開始治療前進行對比；單藥治療6 個月、12 個月與聯合治療末數據對比。計數資料以[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗；計量資料符合正態分布數據用（）表示，組內數據前后比較采用配對t 檢驗，組間數據比較采用獨立樣本t 檢驗，偏態數據比較采用秩和檢驗。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組癲癇控制率比較

兩組癲癇控制率均可達到90%以上，試驗組的控制率（95%）更高。以少量樣本的結果來看，兩種治療方案對癲癇控制均有效。但兩組兩個治療階段比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組癲癇控制率比較 [n（%）]

2.2 兩組腦電圖結果比較

腦電圖結果根據是否記錄到癲癇樣放電為標準，兩組對比差異無統計學意義（P＞0.05）。但每組在單藥治療階段的癲癇樣異常腦電圖比率明顯下降。在單藥治療12 個月時試驗組的無癲癇放電比例能達到90.00%。兩組癲癇患者的腦電圖均有改善。見表3。

表3 兩組腦電圖結果比較 [n（%）]

2.3 各時間點兩組認知功能比較

兩組MoCA 評分組間相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。各組內單藥治療6 個月、12 個月和開始治療前相比，試驗組得分升高，對照組降低，差異有統計學意義（P ＜0.05）。各組內單藥治療6 個月、12 個月和聯合治療末相比，試驗組得分升高，對照組降低，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 各時間點兩組癲癇患者MoCA 評分比較 （，分）

表4 各時間點兩組癲癇患者MoCA 評分比較 （，分）

注：單藥治療6 個月，12 個月與開始治療前相比，*P＜0.05；單藥治療6 個月，12 個月與聯合治療末相比，#P＜0.05。

兩組MMSE 評分在開始治療前、聯合治療末、單藥治療6個月時相比，差異無統計學意義（P＞0.05），單藥治療12 個月時差異有統計學意義（P＜0.05）。各組內單藥治療12 個月和開始治療前相比試驗組得分上升，對照組下降，差異有統計學意義（P＜0.05）。試驗組單藥治療12 個月與聯合治療末比較得分上升，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表5。

表5 各時間點兩組癲癇患者MMSE 評分比較 （，分）

表5 各時間點兩組癲癇患者MMSE 評分比較 （，分）

注：單藥治療12 個月與開始治療前相比，*P＜0.05；單藥12 個月與聯合治療末相比，#P＜0.05。

2.4 不同時間點血藥濃度比較

單藥治療6 個月、12 個月時的拉莫三嗪和丙戊酸的血藥濃度與聯合治療末相比差異無統計學意義（P＞0.05）。停用丙戊酸1 周時拉莫三嗪的血藥濃度與聯合治療末相比差異有統計學意義（P＜0.05）。見表6、表7。

表6 不同時間點拉莫三嗪血藥濃度比較 （，μg/mL）

表6 不同時間點拉莫三嗪血藥濃度比較 （，μg/mL）

表7 不同時間點丙戊酸血藥濃度比較 （，μg/mL）

表7 不同時間點丙戊酸血藥濃度比較 （，μg/mL）

3 討論

拉莫三嗪對癲癇部分性發作、繼發/原發性和全身強直-陣攣發作療效均好，是各種成人癲癇發作的推薦添加用藥。它作用于電壓敏感性鈉通道，選擇性地抑制癲癇灶內的神經元去極化和高頻率放電過程，減少腦內異常放電，口服吸收效果好，生物利用率高[9-10]。很多報道發現拉莫三嗪單藥治療對成人癲癇的療效和安全性顯著高于卡馬西平和丙戊酸[11-12]。同時它聯合丙戊酸通過不同的機制達到抗癲癇作用，對各型癲癇有顯著療效且神經受損情況得到了良好控制[3，4，13]。本研究方案中大數患者無癲癇發作，經單藥治療12 個月后有約≥80%的腦電圖異常的患者恢復到正常，證實了療效穩定。

拉莫三嗪與丙戊酸在代謝方面存在雙向作用[14]。丙戊酸抑制拉莫三嗪的葡萄糖醛酸化，降低其代謝，升高其血藥濃度，并存在劑量相關性，聯合應用時選擇小劑量拉莫三嗪即可。而卡馬西平、苯巴比妥等會誘導拉莫三嗪葡萄糖醛酸化而增強其代謝，使得用藥量增加，出現不良反應的概率增高。本研究結果顯示轉單用拉莫三嗪血藥濃度及療效均穩定。

約72%的新診斷癲癇患者有記憶和執行能力方面的認知功能問題。時間越長，認知損害越重[15]。認知障礙的原因是多因素的，包括抗癲癇藥物。當前大部分抗癲癇藥物主要是通過降低神經元興奮性或增加抑制性神經遞質發揮作用，可能會影響精神運動速度、警覺性、注意力，進而影響記憶力[16]。目前對丙戊酸的認知功能影響的研究顯示，復雜部分性發作的患者有25%出現了行為問題，對失神發作的患兒的注意力有負面影響，同時丙戊酸引起的高血氨癥間接導致患者反應減慢。與丙戊酸相比，拉莫三嗪對認知功能的影響較小，且已經觀察到一些增強認知的特性。在兒童失神癲癇發作中，拉莫三嗪對行為的影響小于丙戊酸鈉[17]。MoCA、MMSE 評估結果提示拉莫三嗪對癲癇患者的認知存在保護甚至增強的作用，而丙戊酸可能對認知造成損害，這和既往研究結果一致[18-19]。MoCA 評分主要用來識別輕度認知功能障礙，而MMSE 主要幫助診斷癡呆，診斷時至少有兩方面認知功能受損[20]。此研究結果顯示對照組患者在用藥6 個月后，會出現某個認知域的功能障礙，當用藥達到12 個月以上時，MMSE 評分較開始用藥前也減低，出現至少兩個認知域以上的認知損傷。試驗組MoCA 評分較開始用藥前和聯合治療末都有所提高，考慮可能的原因如下：①拉莫三嗪對認知影響小，甚至有幫助作用，丙戊酸對記憶力和注意力有不利影響[15，17-20]；②轉單藥后丙戊酸對認知的損傷作用減輕，認知得到改善；③癲癇得到了很好地控制，減少了對認知域的影響。

本研究還存在整體病例數較少的不足，如果有更多的病例數，會有更充分的證據。但目前研究發現拉莫三嗪聯合丙戊酸后轉為拉莫三嗪單藥治療成人癲癇療效相對穩定，對認知影響小。