機器學習算法預測模型在結直腸癌篩查中的應用進展

周龍妹，王艷玲，尹春英，孫瑋螺，何培元

承德醫學院附屬醫院消化內科，河北承德 067000

根據國際癌癥研究中心（IARC）的報告《GLOBOCAN》顯示，結直腸癌（CRC）成為了全球第三大常見惡性腫瘤，也是惡性腫瘤死亡的第二大原因［1］。因此，對CRC 進行早期診斷及早期治療十分重要。人工智能（AI）作為計算機科學中的一個子領域，其目的就是高效地完成人類布置的任務。AI 是各種機器學習算法（ML）的總稱，ML 作為一種可以從計算機的數據中進行學習、并創建模型對任務進行預測和識別的方法，大大提高了臨床工作效率，臨床AI 可以從復雜繁多的數據中找到可以協助診斷與治療的相關信息，輔助醫生進行疾病診斷、疾病分層［2］、風險預測［3］、治療方案及［4］預后結果［5-6］的提出，通過應用計算機及數學建模對影像學、病理學及其他相關數據進行臨床上的相關研究，已成為當今醫學進步的有效階梯［7］。ML 大致可以分為三類，監督學習、無監督學習及強化學習。監督學習是根據給出的標簽來訓練模型，其回歸模型包括K-近鄰（KNN）、線性回歸（LR）、邏輯回歸（LR）、支持向量機（SVM）、決策樹（DT）和隨機森林（RF）、人工神經網絡（ANN）。無監督學習沒有特定的標簽，而是讓計算機本身去分類，包括k-means 聚類、層次聚類和主成分分析（PCA）。而強化學習普適性強，主要基于決策進行訓練，算法根據輸出結果的成功或錯誤來訓練自己，通過大量經驗訓練優化后的算法能夠給出較好的預測。類似有機體在環境給予的獎勵或懲罰的刺激下，逐步形成對刺激的預期，產生能獲得最大利益的習慣性行為。在運籌學和控制論的語境下，強化學習被稱作近似動態規劃（ADP）。ML預測模型可以與醫學圖像（放射組學）和臨床數據中挖掘的大量定性和定量信息相結合，以幫助臨床醫生進行基于證據的決策過程［8］。本文對基于結腸鏡檢查、腫瘤標志物、影像學檢查、微環境、病理學檢查的ML 預測模型在CRC 篩查中的應用進展作一綜述，旨在為使用AI 提高CRC 的篩查效果提供一定的理論依據。

1 基于結腸鏡檢查的ML 預測模型在CRC 篩查中的應用

確診CRC 的金標準為結腸鏡檢查［9］，自結腸鏡檢查廣泛應用于臨床，CRC發病率明顯下降，2014—2018 年50 歲及以上人群CRC 發病率每年下降約2%［10］。然而最近一項研究表明，約25%的結直腸腫瘤在結腸鏡檢查中被遺漏，是因為有些病變外觀小且為扁平狀，甚至位于腸道彎曲處或褶皺處的盲區，腸道黏膜未充分暴露［11］。也有研究表明，在進行內鏡檢查時，如有第二個觀察者協助操作者，則CRC 檢出率也會增加，從而暴露了人工檢查的劣勢［12］。目前在內窺鏡方面主要應用的AI 為深度學習法，經過大量樣本進行訓練，計算機自動提取特定的特征，進行“思考”與“學習”，從而構建模型；當下一次遇見此特征時，該模型可以做出準確判斷。該方法既可以減少在結腸鏡檢查過程中的人為錯誤，也可以降低病變漏檢率。研究顯示，AI 輔助結腸鏡的檢測性能高于單獨結腸鏡檢查，且有助于降低腺瘤的漏檢率［13-14］。眾所周知，增生性小息肉幾乎不會演變為惡性腫瘤，因此增生性小息肉的觀察、切除甚至病理檢查會造成不必要的時間、金錢及勞動浪費。據報道，受過專業訓練的內鏡醫師能識別病變特征的準確性＜80%［15］。然后AI 則彌補了這一缺點，AI 可以準確識別病變的特征，從而做出準確判斷，減少不必要的浪費。

2 基于腫瘤標志物的ML 預測模型在CRC 篩查中的應用

近年來，腫瘤標志物在腫瘤診斷方面得到了廣泛的應用。理想的腫瘤標志物應具有較高的特異度，可用于腫瘤篩查、診斷、療效及預后評估、復發預測等。目前，用于篩查CRC 的標志物很多，如血液中的癌胚抗原（CEA）、糖類抗原199（CA199）、糞便中的黏結蛋白聚糖2（SDC2）、ADHFE1 基因及潛血、尿液中的有機化合物、唾液中的氨基酸等，但是其敏感度、特異度的結論不一，并且有些標志物與生物信息上的表達并不一致［16-17］。研究發現，將ML 與生物信息學技術相結合，可以提高CRC 生物標志物的診斷準確性［18］。支持向量機（SVM）作為ML 的一種，在生物信息學中發揮了重要作用。SVM 能夠識別兩個數據集中的特征，從而進行歸納總結。有研究使用SVM 模型預測幾種生物標志物，結果顯示該模型可以有效區分CRC 與正常人群。HAMMAD 等［19］應用ML鑒定了10個對CRC具有診斷及預后預測價值的關鍵基因，結果顯示其診斷CRC 的曲線下面積（AUC）均超過0.92，表明其預測效能較好。KUWABARA 等［20］對CRC 組及健康組基因進行差異性分析，利用加權基因共表達網絡（WGCNA）獲得腫瘤相關基因模塊，并結合LASSO 機算法提取的特征診斷CRC，構建相關模型，結果顯示最終模型的準確率為99.81%。KUWABARA 等［21］通過ML 中的決策樹來評估定量代謝物對CRC 的辨別能力，并分析了CRC 相關的異常唾液代謝產物，從而建立一組新的生物標志物，并證實其診斷效能高于以往的傳統標志物。

3 基于影像學檢查的ML 預測模型在CRC 篩查中的應用

當患者因身體情況無法進行結腸鏡檢查，并懷疑有腸道病變時，CT 結腸鏡（即虛擬結腸鏡，CTC）也可以作為首選檢查，該檢查定位腸道病變依賴于3D 或4D 重建。研究表明，CTC 診斷直徑≥10 mm 腺瘤的敏感度為92%、特異度為96%，診斷直徑≥6 mm腺瘤的敏感度為86%、特異度為80%［22］。但是，CTC對直徑＜6 mm 的病變檢出率不容樂觀，并且對扁平息肉（通常為廣基鋸齒狀腺瘤）的診斷敏感度較低［23］。雖然通過造影技術可以提高扁平息肉的檢出率［24］，但是由于缺乏專業的影像學醫生及專門的成像中心，所以也無法提高對微小病變的檢出率。為了解決這個問題，提高CTC 的診斷性能及圖像質量，基于AI 的算法走進了我們的視野。SONG 等［25］提出了一種包括梯度和曲率的虛擬病理模型，結果顯示在區分CTC 與非腫瘤病變的過程中，作者僅通過使用圖像強度擴展到同時使用高階分化，該模型的AUC 即可從0.74 提高到0.85。ZIEMLEWICZ等［26］應用新的基于CTC 檢查的ML 模型來對腸道息肉進行篩查，結果顯示其敏感度為91.3，大大提高了診斷效能。

4 基于腸道微環境的ML 預測模型在CRC 篩查中的應用

腸道微生物群是指各種在腸腔中定居的細菌構成的生態系統，包括益生菌和致病菌，這兩種菌群存在相互制約的關系，當腸道生物群的平衡遭到破壞，致病菌將增加、益生菌減少，從而造成腸道菌群紊亂甚至是炎癥的發生［27］。核梭桿菌、產腸毒素脆弱擬桿菌、大腸桿菌及厭氧消化鏈球菌等微生物菌群均參與了CRC 的發生發展，某些微生物代謝產物與致癌物質發揮作用的過程是一致的［28］。因此，目前有很多研究將這些致病菌作為篩查CRC 的標志物。但是由于各種原因，并不是所有CRC 患者都能檢測到這些致病菌，而且有些細菌在非CRC 患者中也可以檢測到。因此，如果僅使用這些細菌作為CRC 標志物，其敏感度和特異度均是不盡人意的。為了彌補這一不足，研究人員通過ML 對腸道菌群進行分析，檢測CRC 患者與健康人群之間的腸道菌群豐度差異。ZELLER 等［29］的研究通過ML 獲得了基于腸道菌群診斷CRC 的相關模型，其AUC 達到0.85，已經遠遠超過了單獨應用腸道菌群作為CRC 標志物的診斷性能。KONISHI 等［30］通過ML 對CRC 進行診斷，其真陽性率大幅升高，并且在不同城市或不同結直腸部位收集的樣本間真陽性率差異沒有統計學意義，證明基于腸道微生物群的ML 預測模型可用于CRC的篩查。

5 基于病理學檢查的ML 預測模型在CRC 篩查中的應用

組織病理學切片圖像作為診斷CRC 的金標準，發揮著不可替代的作用［31-32］。但是一張病理切片上存在數萬個細胞，可能會存在一些人眼難以識別的細微特征，這些特征可能包含有關診斷和臨床結果的重要信息。由于全幻燈片掃描技術的進步，我們可以訪問到高分辨率的數字全幻燈片圖像，甚至可以達到20～40 倍。隨著高分辨率全幻燈片數據量的增加，計算機輔助全幻燈片分析越來越受到重視，該技術不僅加快了分析過程，而且結果也更精確。計算機視覺處理算法與基于深度學習的卷積神經網絡結合，從圖像分類［33］、腫瘤區域分割［34］、腫瘤微環境分析［35］、端到端預后預測［36］等多個方面大大加快了計算機對整個幻燈片圖像的輔助分析。XIAO等［37］利用HE 染色后病理圖像的形態學特征，證實在腫瘤區域分割深度學習模型的幫助下，從腫瘤區域細胞中提取的特征比從整個幻燈片中隨機選擇的區域預測結果更好；并且腫瘤分割模型具有良好的生存分析和交叉驗證性能，可以對預后進行準確預測。HAMIDA 等［38］基于ML 建立了一個CRC 預測模型，該模型不但可以分析新型全載玻像（WSI）的特點，而且可以提取WSI 上的全部信息。因此，ML 與病理學的結合不但提高了診斷的速度與精度，而且在預后預測方面也具有一定的價值。

綜上所述，基于結腸鏡檢查、腫瘤標志物、影像學檢查、腸道微環境、病理學檢查的ML 預測模型可以提高CRC 篩查的準確性，減少不必要的人為錯誤，在提高效率的同時也減少了不必要的勞動浪費。ML有很多種預測模型，每個模型都有其自身的優勢，我們要根據目標的不同特點進行合理選擇。盡管目前AI預測模型是臨床診斷的一項熱門課題，但是仍處在驗證階段。雖然目前的研究顯示AI 為我們帶來極大的便利，但是要記住計算機的一切行為都需要人類控制，對于疾病的診斷與治療，計算機得出的結果還需要專業醫生去評估、優化。因此，AI存在的目的是協助醫生而不是取代醫生。在數字化時代，對隱私及敏感數據的保密是及其重要的，所以監管機構需要在AI 輔助醫療過程中提供指導與監督，確保信任、安全和透明度。由于技術的發展，未來AI有望結合臨床信息、放射組學和遺傳數據來改善診斷和管理，個性化針對患者進行診斷、病情評估及治療，最大程度協助醫生診治患者。