多黏菌素B治療血液系統惡性腫瘤伴CRKP-BSI的臨床觀察 Δ

李納 ，劉楠 ，張愛玲 ，李麗 ，萬鼎銘 ，張曉堅 （1.鄭州大學第一附屬醫院藥學部，鄭州 50052；2.河南省精準臨床藥學重點實驗室，鄭州 50052；.河南省精準臨床藥學應用與轉化工程研究中心，鄭州 50052；.鄭州大學第一附屬醫院血液科，鄭州 50052）

隨著碳青霉烯類藥物在臨床廣泛和（或）不合理使用，耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae，CRKP）不斷出現，患者一旦感染，可選擇的治療藥物有限，給臨床抗感染治療帶來了巨大挑戰[1]。血液系統惡性腫瘤患者是CRKP感染的高危人群，且由于該類患者存在中性粒細胞減少、免疫抑制劑應用等免疫功能缺陷，使得患者發生CRKP-血流感染（bloodstream infection，BSI）后的病死率更高，28 d病死率可達77.3%[2]。

關于耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌（carbapenemresistant Enterobacteriaceae，CRE）感染的治療方案，相關指南推薦足劑量聯合治療，一般以多黏菌素或替加環素或頭孢他啶阿維巴坦為基礎，聯用碳青霉烯類[最低抑菌濃度（munimum inhibitory concentration，MIC）≤8 mg/L]、氨基糖苷類、磷霉素、氨曲南等藥物[3―4]。多黏菌素B主要用于耐藥革蘭氏陰性菌感染的治療，對多種病原菌高度敏感，但由于其異質性耐藥率超過14%，且會引發腎毒性和神經毒性，故不推薦單獨使用[5―6]。為此，本研究探討了多黏菌素B治療血液系統惡性腫瘤伴CRKP-BSI的有效性和安全性，旨在為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

本研究的納入標準包括：（1）罹患血液系統惡性腫瘤者；（2）臨床細菌學血培養結果示CRKP陽性者；（3）多黏菌素B連續使用至少3 d者。

本研究的排除標準包括：（1）既往存在腎功能不全者；（2）合并其他細菌及真菌感染者；（3）住院時間少于7 d者。

1.2 資料來源

回顧性收集2019年9月－2021年6月于我院接受至少3 d多黏菌素B治療的10例血液系統惡性腫瘤伴CRKP-BSI患者的資料，主要包括人口學特征、基礎疾病、臨床表現、炎癥指標變化[降鈣素原（procalcitonin，PCT）、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）]、細菌耐藥性和藥敏試驗結果、肝腎功能變化、轉歸以及不良反應發生情況。本研究方案經醫院醫學倫理委員會批準，倫理審查編號為2021-KY-0518-001。

1.3 治療方案

所有患者初始均采用以多黏菌素B+替加環素+碳青霉烯類藥物（亞胺培南西司他丁、美羅培南）為基礎的三聯治療方案（其中3例為聯用注射用亞胺培南西司他丁鈉，7例為聯用注射用美羅培南）。用法用量如下：注射用硫酸多黏菌素B（上海上藥第一生化藥業有限公司，國藥準字H31022631，規格50萬單位）負荷劑量2.5 mg/kg（相當于2.5萬單位/kg），維持劑量1.25 mg/kg（相當于1.25萬單位/kg），q12 h，靜脈滴注時間不少于1 h；注射用替加環素（江蘇豪森藥業集團有限公司，國藥準字H20123394，規格50 mg）負荷劑量200 mg，維持劑量100 mg，q12 h，靜脈滴注30～60 min；注射用亞胺培南西司他丁鈉（美國Merck Sharp & Dohme Corp.，國藥準字J20180060，規格為亞胺培南500 mg和西司他丁500 mg）1 g（以亞胺培南含量計算），q6 h，靜脈滴注2 h；注射用美羅培南[日本 Sumitomo Pharma Co.，Ltd. Qita Plant，國藥準字J20140169，規格0.5 g（按C17H25N3O5S計）]2 g，q8 h，靜脈滴注2 h；注射用頭孢他啶阿維巴坦鈉[意大利ACS Dobfar S.p.A.，注冊證號 H20190038，規格 2.5 g（C22H22N6O7S22.0 g與C7H11N3O6S 0.5 g）]2.5 g，q8 h，靜脈滴注2 h；注射用氨曲南（?？谑兄扑帍S有限公司，國藥準字H20093760，規格0.5 g）2 g，q8 h，靜脈滴注。若血培養陽性患者在接受治療后連續2～3次血培養均為陰性，且臨床癥狀、體征、炎癥指標均好轉或接近正常，則再繼續治療7～10 d方可考慮停藥[7]。

1.4 療效判定標準和安全性評價

根據《抗菌藥物臨床試驗技術指導原則》將療效分為治愈和無效。治愈：患者癥狀、體征均消失或完全恢復正常，且影像學和實驗室檢查等非微生物學指標均恢復正常；無效：患者癥狀、體征持續或不完全消失或惡化或出現了新的癥狀或體征，包括自動出院和死亡[8]。安全性評價包括患者血肌酐、尿素、丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶等指標和其他相關癥狀。

1.5 分析方法

采用SPSS 19.0軟件對數據進行描述性分析。

2 結果

2.1 患者基本情況及主要臨床癥狀

10例患者中，男性8例、女性2例；平均年齡（46.7±14.0）歲；平均體質量（64.2±11.5）kg。有6例患者為急性白血病化療后出現骨髓抑制，4例患者為造血干細胞移植狀態。所有患者均伴有中性粒細胞減少，且持續時間不等，平均（14.1±6.4）d；所有患者均出現發熱（熱峰41 ℃）、寒顫、乏力，同時有3例合并惡心、嘔吐，3例肛周疼痛、肛周皮膚黏膜潰爛，2例腹瀉，1例牙齦腫痛，5例低蛋白血癥，4例心功能不全，4例感染性休克?；颊呋举Y料見表1。

2.2 細菌耐藥性和藥敏試驗結果

10例患者血培養均為陽性，8例患者肛周拭子培養均為陽性（表1）；共檢出11株CRKP，其中10株CRKP產肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（Klebsiella pneumoniae carbapenemase，KPC），1株CRKP（患者10）同時產KPC和金屬β-內酰胺酶（metal-beta-lactamase，MBL）。藥敏試驗結果顯示，所有菌株對哌拉西林他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦、頭孢他啶、頭孢吡肟、氨曲南、亞胺培南、美羅培南、左氧氟沙星耐藥；5株對阿米卡星敏感，2株對復方磺胺甲噁唑敏感，7株對替加環素敏感，9株對黏菌素敏感。結果見表2。

表1 患者基本資料

表2 11株CRKP的藥敏試驗結果[MIC/（μg/mL）]

2.3 治療后患者的指標變化

所有患者治療前（用藥天數0天時）CRP、PCT均升高，最高值分別可達332.28 mg/L和23.29 ng/mL。治療后，6例患者體溫均恢復正常，CRP、PCT逐漸下降；4例患者體溫、CRP、PCT出現反復?；颊唧w溫、CRP、PCT變化趨勢見圖1～圖3。

圖1 10例患者治療后體溫變化趨勢圖

圖2 10例患者治療后CRP變化趨勢圖

圖3 10例患者治療后PCT變化趨勢圖

2.4 患者轉歸情況

10例患者使用以多黏菌素B+替加環素+碳青霉烯類藥物為基礎的三聯治療方案后，大部分患者體溫逐漸恢復正常，炎癥指標逐漸下降，感染得到控制，其中6例患者治愈出院，4例患者（患者5、6、7、10）因感染性休克治療無效死亡?；颊?、2停用多黏菌素B后，繼續使用美羅培南+替加環素治療7～14 d后治愈出院；患者3、4、9未進行降階梯治療，采用多黏菌素B+美羅培南+替加環素聯合方案治療9～14 d后治愈出院；患者5、6、7、8、10出現多黏菌素B耐藥或病情進展迅速，其中患者7、8、10改用頭孢他啶阿維巴坦為基礎的聯合方案治療后，僅患者8治愈出院。

2.5 不良反應發生情況

治療期間，患者1、6、7、9的尿素和血肌酐水平均升高，分別為（20.3±5.9）mmol/L、（152.8±64.2）μmol/L，其中患者1、9停藥后，腎功能逐漸恢復正常。患者1、2、6、7的丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶水平均升高，分別為（180.0±118.4）、（138.0±40.1）U/L，這些患者均使用了具有肝毒性的藥物替加環素，其中患者1、2經過保肝等對癥治療后，肝功能逐漸恢復正常；患者6、7因感染性休克死亡。所有患者均未發生多黏菌素B相關的嚴重不良事件。

3 典型病例治療過程示例

（1）患者8為急性淋巴細胞白血病化療后骨髓抑制期，出現發熱（熱峰41 ℃），血培養檢出產KPC的CRKP，僅對多黏菌素B和替加環素敏感，CRP、PCT分別為143.48 mg/L、12.12 ng/mL，遂給予多黏菌素B+美羅培南+替加環素進行抗感染治療后，患者體溫逐漸恢復正常，CRP、PCT也分別下降至40.5 mg/L、0.75 ng/mL。但經多黏菌素B治療11 d后，該患者再次出現發熱，CRP、PCT又升至73.95 mg/L、1.57 ng/mL，血培養再次檢出CRKP，該菌對多黏菌素B耐藥。遂停用多黏菌素B，改用注射用頭孢他啶阿維巴坦鈉2.5 g，q8 h，靜脈滴注2 h，抗感染治療3 d，但患者仍出現間斷性低熱。再加用注射用氨曲南2 g，q8 h，靜脈滴注，繼續抗感染治療13 d后，患者未出現發熱，CRP、PCT分別下降至3.14 mg/L、0.12 ng/mL。該患者治愈出院。

（2）患者7的中性粒細胞減少時間較長，持續時間為21 d，并于造血干細胞移植前3 d出現發熱（熱峰39.3 ℃），使用美羅培南+替加環素經驗性抗感染治療后，肛周拭子檢出產KPC的CRKP，加用多黏菌素B后體溫恢復正常，CRP、PCT分別從128.98 mg/L、22.32 ng/mL下降至9 mg/L、0.75 ng/mL。但治療后第10天（移植后11 d），患者又出現發熱，體溫為38 ℃，遂經驗性加用替考拉寧進行抗陽性菌治療，該患者仍持續發熱，CRP、PCT上升至173.61 mg/L、1.26 ng/mL。使用多黏菌素B治療20 d后，血培養檢出耐多黏菌素B的CRKP，故改為注射用頭孢他啶阿維巴坦鈉2.5 g，q8 h，靜脈滴注2 h+注射用美羅培南2 g，q8 h，靜脈滴注 2 h，但在調整用藥方案3 d后，該患者因感染性休克、膿毒血癥、多器官功能衰竭經搶救無效死亡。

（3）患者10于造血干細胞移植后第1天，肛周拭子檢出產MBL的CRKP，經驗性給予亞胺培南西司他丁治療期間患者未發熱，CRP、PCT處于正常范圍內；移植后第7天，患者出現發熱（熱峰38.7 ℃），CRP、PCT分別升至84.91 mg/L、3.02 ng/mL，遂加用多黏菌素B+替加環素進行抗感染治療。移植后第11天，患者仍處于骨髓抑制期，反復高熱（熱峰39.9 ℃），CRP、PCT分別上升至150.00 mg/L、14.19 ng/mL，同時肛周拭子和血培養均檢出同時產KPC和MBL的CRKP，遂改用注射用頭孢他啶阿維巴坦鈉2.5 g，q8 h，靜脈滴注 2 h+注射用氨曲南2 g，q8 h，靜脈滴注，繼續抗感染治療，但患者病情進展迅速，于移植后第12天，因感染性休克、膿毒血癥經搶救無效死亡。

4 討論

4.1 CRKP感染和死亡因素分析

血液系統惡性腫瘤患者常伴有中性粒細胞減少，其感染后的臨床表現不典型，僅表現為反復高熱、寒顫、乏力等，且感染部位不明確，病原菌培養陽性率較低，死亡率較高[9]。本研究納入10例患者的血培養均檢出CRKP，其中8例肛周拭子培養為陽性。有研究報道，CRKP直腸定植、嚴重中性粒細胞減少、BSI發病前30 d內有創機械通氣的使用是血液系統惡性腫瘤患者發生CRKP-BSI的獨立危險因素，該類患者應積極接受CRKP直腸定植篩查[2]。Liu等[10]研究發現，未恢復正常的中性粒細胞減少癥、腹瀉和紅細胞分布寬度＞14%是血液系統惡性腫瘤伴CRKP-BSI患者死亡的獨立危險因素。本研究中，有4例患者死亡，除患者10外，患者5、6、7的中性粒細胞減少時間均持續20 d以上。

4.2 聯合治療方案的探討

本研究中，所有患者初始均采用多黏菌素B+替加環素+亞胺培南西司他丁或美羅培南的三聯治療方案。替加環素血藥濃度偏低，不常規用于CRE-BSI的治療，但當治療藥物有限時，也可以加大劑量與其他藥物合用[3]。替加環素藥動學特征呈線性，增加給藥劑量可提高24 h內穩態血藥濃度時間曲線下面積（AUC0－24h）/MIC的比值，從而增強對BSI的抗菌效果[11]。Zhou等[12]在對廣泛耐藥革蘭氏陰性菌感染的血液病患者進行治療時發現，大劑量替加環素（負荷劑量200 mg，維持劑量100 mg，q12 h）與標準劑量替加環素（負荷劑量100 mg，維持劑量50 mg，q12 h）的30 d生存率比較，差異雖無統計學意義，但大劑量替加環素可能會提高患者的治療效果。Geng等[13]研究也發現，與接受標準劑量替加環素治療的重癥患者相比，接受大劑量替加環素治療患者的病死率降低了24.3%，生存期明顯延長，且未增加不良事件的發生風險。

體外研究表明，多黏菌素聯合碳青霉烯類藥物具有協同作用，同時還可抑制或延遲多黏菌素耐藥的發展[14]。最新研究結果顯示，多黏菌素聯合治療與單藥治療多重耐藥菌感染的臨床研究薈萃分析的優勢比為0.81[95%置信區間（0.65，1.01），P＝0.06]，雖兩者差異無統計學意義，但多黏菌素聯合治療有降低患者病死率的趨勢，可優先選擇碳青霉烯類藥物作為多黏菌素治療的輔助藥物[15]。可見在缺乏其他有效藥物的情況下，基于多黏菌素聯合治療CRKP感染可能會更有價值，但尚需高質量的多中心研究進一步驗證。

4.3 多黏菌素B的耐藥分析與治療方案調整

多黏菌素B在使用過程中可能產生異質性耐藥，主要是由于細菌在長期的藥物選擇性壓力作用下，分化出部分耐藥的細菌亞群，當其MIC比原細菌群的MIC高8倍時，可導致臨床治療失敗[16]。因此，一般采用以多黏菌素B為基礎的聯合治療，可在增強抗菌效果的同時延緩耐藥性的發生。

頭孢他啶阿維巴坦能可逆性抑制KPC，但是對金屬酶無效，用于CRKP感染時，對于產金屬酶的菌株，需要聯合氨曲南[17]。由于產金屬酶的腸桿菌會同時伴有產超廣譜β-內酰胺酶或AmpC酶，導致氨曲南對這些菌株的抗菌活性僅為30%；聯合阿維巴坦或頭孢他啶阿維巴坦后，氨曲南可對約80%的產金屬酶的腸桿菌表現出較高的抗菌活性[18]。本研究中，患者8出現多黏菌素B耐藥后，起初改用頭孢他啶阿維巴坦+美羅培南后，抗感染療效欠佳；加用氨曲南后，感染逐漸控制，不排除此CRKP同時產金屬酶的可能。任艷麗等[19]研究表明，氨曲南和頭孢他啶阿維巴坦具有協同作用，對產金屬酶和雙酶菌株均有較強的抗菌活性。本研究中，患者10培養出CRKP雙酶菌株，雖加用頭孢他啶阿維巴坦聯合氨曲南治療，但該患者仍因感染性休克死亡，這可能與延遲治療有關。考慮到氨曲南具有劑量限制性肝毒性，建議使用2 g，q8 h，緩慢滴注3 h，以獲得較好的抗菌效果，降低肝毒性的發生風險[20]。

4.4 多黏菌素B的不良反應分析

多黏菌素不良反應以腎毒性最為常見，發生率為30%～60%；神經毒性的發生率小于7%；此外，有8%～15%的患者使用多黏菌素B后還會發生皮膚色素沉著[6]。本研究納入的10例患者使用多黏菌素B后，均未發生神經毒性和皮膚色素沉著；有4例患者用藥期間出現尿素和血肌酐升高，其中2例患者停藥后腎功能恢復正常。多黏菌素B的腎毒性具有劑量和時間依賴性，平均腎毒性發生時間為（4.2±0.7）d，83.3%的患者在停藥1周后可恢復[21]。Wagenlehner等[22]薈萃分析表明，多黏菌素類藥物的使用、高劑量、高齡、合用腎毒性藥物的數量以及利尿劑、糖肽類或血管升壓類藥物的聯合使用均可導致腎毒性的發生率顯著升高。此外，伴低蛋白血癥、腎功能不全、糖尿病等疾病也會增加多黏菌素類藥物的腎毒性發生風險[23]。由于多黏菌素B的治療窗窄，因此建議用藥期間進行治療藥物監測，及時調整給藥劑量，從而在維持療效的同時降低腎毒性的發生風險[6]。雖然有研究認為，N-乙酰半胱氨酸、姜黃素、水飛薊素、褪黑素、維生素C和E等抗氧化劑和抗凋亡劑與多黏菌素類藥物聯用可降低后者的腎毒性[24―25]，但仍需更多的臨床研究來驗證。

綜上所述，本研究回顧性分析了多黏菌素B治療血液系統惡性腫瘤伴CRKP-BSI患者的有效性和安全性，多黏菌素B可作為此類患者的治療用藥。納入的10例患者中有6例經治療后獲得治愈，且所有患者均未發生多黏菌素B相關的嚴重不良事件。本研究的局限性為：由于本研究屬于回顧性、小樣本人群研究，尚不能明確多黏菌素B的臨床優勢，故后續尚需大規模、多中心研究進一步評價。