化療患者5-羥色胺3受體拮抗劑路徑化管理模式的建立與應用 Δ

高璐，李靜，周曉，黃元，虞琳，宋慧珠，楊鈺華 （南京醫科大學附屬無錫市人民醫院藥學部，江蘇 無錫 214023）

化學療法（下文簡稱“化療”）是惡性腫瘤綜合治療措施中的重要治療方式之一，化療所致的惡心嘔吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV）是化療過程中最常見的不良反應[1]。近年來，由于致吐機制的深入研究和5-羥色胺3受體拮抗劑（5-hydroxytryptamine-3 receptor antagonist，5-HT3RA）等止吐藥物的合理應用，CINV得到了有效控制[2]。5-HT3RA通過與5-HT3受體高選擇性結合，阻斷外周迷走神經末梢和中樞化學感受區中的5-HT3受體，從而發揮雙重止吐作用，該藥物已被國內外權威組織推薦為CINV的一線用藥[3―4]。但其臨床使用不合理現象較為突出，經回顧性研究發現，有15.84%～55.50%的5-HT3RA醫囑屬于不合理用藥，不合理現象包括無指征用藥、用法用量不適宜、重復用藥、超療程用藥、止吐強度過低等[5―8]。針對5-HT3RA用藥指征、禁忌證、用法用量、重復使用及超療程使用這五大管理重點，我院建立了化療患者5-HT3RA路徑化管理模式，實施個性化、精細化的用藥管控規則，取得了較好的成效，現報道如下，期望為更多醫療機構開展此項目提供參考。

1 5-HT3RA路徑化管理模式的建立

1.1 路徑化管理模式

參考我院共5個品種7個規格5-HT3RA的藥品說明書、《美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）腫瘤臨床實踐指南：止吐（2021.V1）》[3]、《中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）抗腫瘤治療相關惡心嘔吐預防和治療指南2019》[4]，并結合我院化療藥物目錄，我院制定了《無錫市人民醫院5-HT3受體拮抗劑臨床應用指導意見》（以下簡稱“5-HT3RA指導意見”），從用藥指征判別規則、各品種5-HT3RA用法用量、特殊人群5-HT3RA用法用量與療程等方面進行詳細推薦。

基于5-HT3RA指導意見，我院自2021年10月借助醫療智能及決策支持（medical intelligence and decision support，MINDS）系統建立了化療患者5-HT3RA路徑化管理模式，利用規則自定義工具制定規范化用藥管控規則，并與醫院信息系統（hospital information system，HIS）對接，利用HIS的醫囑功能，收集、儲存及抓取惡性腫瘤患者整個住院周期所開具的化療藥物醫囑、5-HT3RA醫囑、病程記錄及影像學檢查等信息。MINDS系統通過建立智能規則模型，評估化療方案的致吐風險，評估患者使用5-HT3RA用藥指征、禁忌證、用法用量、重復用藥、療程等方面的合理性，實現5-HT3RA動態化事前用藥監控和事中監測預警，并對問題醫囑發出提示、預警信號，以及反饋至HIS。5-HT3RA路徑化管理模式流程如圖1所示。

圖1 5-HT3RA路徑化管理模式流程

1.2 用藥指征管控

無指征用藥表現為給接受輕微致吐風險化療藥物的患者或有藥物禁忌證的患者開具5-HT3RA。過度使用止吐藥將導致不必要的開支，增加患者發生潛在不良反應的風險。參考5-HT3RA指導意見，我院將注射劑型化療藥物的致吐風險劃分為高度、中度、低度、輕微4個等級，口服劑型化療藥物的致吐風險劃分為中-高度、輕微-低度2個等級，如表1所示。根據化療患者在住院期間接受的化療方案致吐等級對5-HT3RA用藥指征進行管控，具體規則如下：在一個住院周期內，醫師通過HIS開具5-HT3RA時，MINDS系統自動抓取醫囑中所有標記為化療藥物的醫囑，評估化療方案的致吐風險等級，當聯合使用2種及2種以上化療藥物時，致吐風險等級由組合中風險最高的藥物決定，以此判斷是否有使用5-HT3RA的指征；若不符合系統預設的用藥指征，則在醫生工作站跳出提示、預警界面；如特殊情況下確實需使用5-HT3RA，醫師可填寫用藥理由后進行人工審核。

1.3 禁忌證管控

當醫師開具5-HT3RA時，MINDS系統自動抓取患者病程記錄及影像學檢查等相關項目的關鍵詞，根據預先設置的禁忌證管控規則（示例見表2）進行監控。MINDS系統進行5-HT3RA管控時也會出現系統誤判的情況，例如絕大部分入院時診斷為腸梗阻的患者經過治療后，在開具化療藥物及5-HT3RA時腸梗阻癥狀已解除，但MINDS系統仍然會跳出提示界面（示例見圖2），這個時候就需要醫師填寫用藥理由后進行人工審核。

表2 5-HT3RA禁忌證管控規則示例

圖2 5-HT3RA禁忌證管控提示界面示例

1.4 用法用量管控

5-HT3RA用法用量設置管控規則參考藥品說明書及相關指南[9]，肝腎功能正常人群和肝腎功能不全的特殊人群用法用量根據表3進行設置。利用MINDS系統抓取患者本次住院周期內“肝功能不全”“肝損害”等診斷關鍵字及肝功能Child分級結果，篩查是否為肝功能不全并判斷嚴重級別；抓取“腎功能不全”診斷關鍵字并及時獲取住院化療患者最近一次血肌酐值，篩查是否為腎功能不全。MINDS系統發現醫囑中5-HT3RA用法用量存在不合理的情況時會彈出攔截界面（示例見圖3），由醫師修改正確的用法用量后方可下達醫囑。

表3 肝腎功能正常人群和肝腎功能不全的特殊人群的5-HT3RA用法用量示例

圖3 腎功能不全患者5-HT3RA用法用量管控攔截界面示例

1.5 重復用藥管控

由于作用機制相同，兩種不同的5-HT3RA不提倡聯合使用，因為聯用并不能明顯增加防治惡心嘔吐的療效，反而會增加藥品的不良反應，如引起患者便秘、頭暈等[10]。我院規定在同一天內僅限使用1種5-HT3RA。MINDS系統發現醫囑有第2種的5-HT3RA時會彈出“禁止下達”的攔截界面。

1.6 療程管控

預防CINV應于化療藥使用前進行干預，接受高、中度致吐風險化療藥物及多藥方案化療的患者，療程可用至整個風險期（末劑化療后2～3 d）[9]，故我院MINDS系統設定化療藥物醫囑停止3 d以上時不應再預防性使用5-HT3RA。MINDS系統自動抓取化療患者同一住院周期內化療醫囑停止時間，若已停藥超過3 d仍在使用5-HT3RA，則彈出超療程使用提示界面。

另外我院托烷司瓊注射液和昂丹司瓊片藥品說明書中有療程推薦，用于預防CINV的療程分別為6 d和5 d，故在MINDS系統設定相應的最長使用天數。MINDS系統根據5-HT3RA醫囑開具時間自動計算用藥療程，當托烷司瓊注射液或昂丹司瓊片超過推薦療程使用時會彈出提示界面。

2 應用效果

筆者分別對我院2021年第二季度至第三季度、2022年第一季度至第二季度處方5-HT3RA用于防治CINV的4 869份和4 312份病歷進行回顧性點評，前者作為實施路徑化管理前組，后者作為實施路徑化管理后組，合計9 181例患者。比較實施路徑化管理前后5-HT3RA無指征用藥、用法用量不合理、重復用藥、療程不合理的變化情況以及5-HT3RA人均藥費變化情況。采用SPSS 25.0統計軟件處理數據，計數資料采用χ2檢驗，檢驗水準α＝0.05。

2.1 無指征用藥率降低，藥費降低

如表4所示，與實施路徑化管理前組比較，實施路徑化管理后組5-HT3RA的無指征用藥率降低了0.48%，人均藥費降低13.72元，差異均有統計學意義（P＜0.001）。

表4 實施路徑化管理前后5-HT3RA無指征用藥情況和人均藥費比較

2.2 用法用量不合理率降低

本研究共監測5-HT3RA醫囑13 743條（同一患者可能有多條醫囑），包括實施路徑化管理前7 497條和實施路徑化管理后6 246條。如表5所示，與實施路徑化管理前組比較，實施路徑化管理后組單次劑量及給藥頻次不合理率分別降低10.48%、0.65%，差異均有統計學意義（P＜0.001）。

表5 實施路徑化管理前后5-HT3RA用法用量不合理醫囑數量比較

2.3 重復用藥率下降

與實施路徑化管理前組比較，實施路徑化管理后組同一天開具第2種5-HT3RA的患者數明顯減少，由68例（1.40%）降至3例（0.07%），差異有統計學意義（χ2＝52.479，P＜0.001）。

2.4 用藥療程縮短

實施路徑化管理后，患者5-HT3RA平均用藥療程由2.02 d縮短至1.97 d。如表6所示，與實施路徑化管理前組比較，實施路徑化管理后組在化療結束后3 d仍使用5-HT3RA的患者數明顯減少，不合理率降低0.34%；托烷司瓊總療程超6 d或昂丹司瓊總療程超5 d的患者數也明顯減少，不合理率降低0.70%，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表6 實施路徑化管理前后5-HT3RA用藥療程比較

3 討論

我院5-HT3RA共5個品種，7個規格，其中口服劑型1個品規，注射劑型共6個品規。2018－2020年，5-HT3RA消耗總量分別為72 298、77 461、125 361瓶/支/片，消耗總金額分別為778.92萬、847.61萬、870.20萬元，消耗量和消耗金額逐年遞增。整合各項系統數據、構建智能知識庫、形成一體化的智能決策平臺、建立智慧藥學服務模式，可推動醫院運營管理的科學化、規范化、精細化[11]。MINDS系統是一套通過獲取并分析臨床數據信息、抽象業務模型，可幫助醫院實現智能化合理用藥管控。我院藥學部從2018年開始籌備基于MINDS系統的前置審方工作，并于2019年8月正式上線啟用，是無錫市首家上線合理用藥系統的醫療單位[12]。隨著對藥事管理工作的不斷深入，我院借助MINDS系統已開發了針對圍術期手術預防用抗菌藥物[13]、β-內酰胺酶抑制劑復合制劑[14]、質子泵抑制劑[15]、抗凝藥物[16]的個性化管控規則庫，以保障臨床合理用藥。

規則設定是MINDS系統實現醫囑審核的核心部分，也是體現合理用藥軟件個性化特點的功能。系統內部的智能引擎無需信息化人員支持，藥師可以根據在用藥監管中發現的問題，結合醫院管理需求，從循證的角度查找分析文獻資料，并及時與醫護溝通以了解臨床需求，通過系統提供的導航式自定義功能，設置并完善各類用藥管控規則，實現可持續改進的閉環監管。我院利用MINDS系統開放的框架建立5-HT3RA用于CINV的路徑化管理模式，借助信息化、智能化的規則自定義工具制定了更加個性化、精細化的用藥管控規則，讓臨床干預、預警、評價貼近臨床實際。化療患者路徑化管理模式的建立與應用不僅提升了使用5-HT3RA的審方效率，還提高了5-HT3RA用藥合理率，降低了人均藥費，充分體現了藥師的專業技術價值和藥學服務的轉型成果。

但本研究也存在一定不足，如路徑中對于超療程使用的問題尚待進一步優化，考慮目前通過系統設置的療程主要基于指南及藥品說明書推薦，缺乏對患者嘔吐情況的具體評估，有待進一步在病程記錄中完善并關聯MINDS系統維護相應判斷規則，以進一步提升療程管理的精細化程度。