帕瑞昔布對比酮咯酸氨丁三醇用于圍手術期鎮痛有效性和安全性的系統評價 Δ

林茂，胡志強，陳婭，肖洪濤，蔣倩 （四川省腫瘤醫院研究所/四川省癌癥防治中心/電子科技大學醫學院附屬腫瘤醫院藥學部，成都 610041）

術后疼痛通常為急性疼痛，主要是由手術造成的切口創傷或內臟器官損傷等引起[1]。調查顯示，術后約有50%～80%的患者有明顯疼痛，尤其是在術后24 h內需要使用鎮痛藥物來緩解疼痛[1―2]。若圍手術期未對疼痛進行有效控制，這將增加患者術后并發癥的發生風險，影響患者的生活質量、功能和恢復時間，甚至持續的疼痛刺激還會引起中樞神經系統發生病理性重塑，此外還有可能從急性疼痛發展為難以控制的慢性疼痛[2―3]。

鎮痛藥物是普通外科圍手術期鎮痛管理的基石，以非甾體類抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）為常用藥物[4]。NSAIDs包括選擇性環氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）抑制劑和非選擇性COX抑制劑；帕瑞昔布為選擇性COX-2抑制劑，常用于口腔手術、骨科手術和腹部子宮切除術等引起的術后疼痛，且有臨床試驗表明，帕瑞昔布對血小板功能或上消化道黏膜無顯著影響[5―8]，具有鎮痛效果好、不良反應少的優點[4，9]。酮咯酸氨丁三醇是非選擇性COX抑制劑，具有高于其他NSAIDs數倍的強大鎮痛效果[10]，且該藥也被指南推薦用于術后鎮痛[11]。帕瑞昔布和酮咯酸氨丁三醇用于圍手術期鎮痛，哪個更具有優勢，目前研究結果存在爭議[12―15]。基于此，本研究采用Meta分析的方法系統評價了帕瑞昔布對比酮咯酸氨丁三醇用于圍手術期鎮痛的有效性與安全性，旨在為臨床用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 本研究的文獻類型為公開發表的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）；語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 本研究的納入患者為：年齡≥18歲的行外科手術患者，無藥物使用禁忌證。

1.1.3 干預措施 試驗組患者麻醉誘導前或術后給予帕瑞昔布；對照組患者麻醉誘導前或術后給予酮咯酸氨丁三醇；兩組患者的給藥方式均為靜脈滴注、靜脈注射或肌內注射。

1.1.4 結局指標 本研究的結局指標包括：視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）、疼痛數字評分（numerical rating scale，NRS）、術后出血量、術后阿片類鎮痛藥消耗量、不良反應發生率。

1.1.5 排除標準 本研究的排除標準為：（1）重復發表的文獻；（2）患者存在慢性疼痛病史；（3）會議摘要或未報告相關數據的文獻；（4）研究目的不符的文獻；（5）無法獲取原文的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、the Cochrane Library、中國知網、萬方數據和維普網，同時檢索谷歌（https：//gg.xueshu5.com/）、百度網站（https：//www.baidu.com/）。英文檢索詞包括：“parecoxib”“ketorolac tromethamine”“ketorolac”“ketorol”“ketorolac trometamol”“ketorolacum tromethaminum”；中文檢索詞包括：“帕瑞昔布”“帕瑞昔布鈉”“帕瑞考昔”“酮咯酸氨丁三醇”“酮咯酸”“酮咯酸氨基丁三醇”“尼松”“安賀拉”“尚瑞欣”“痛力克”。檢索時限為各數據庫建庫起至2022年6月17日。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2名研究者初讀文獻標題和摘要，剔除不符合標準的文獻，并獨立閱讀全文，初篩后納入可能符合標準的文獻；對不確定的文獻經討論后決定是否納入。如有多臂研究，只提取符合納入標準且與本研究目的相關的數據。提取資料包括：第一作者、發表年份、患者例數、年齡、手術類型、干預措施、結局指標等。

1.4 文獻質量評價

采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0推薦的偏倚風險評估工具進行質量評價，具體包括：隨機序列產生；分配隱藏；結局的盲法評價；對參與者和研究人員的盲法；結局數據的完整性；選擇性報告研究結果；其他偏倚來源；每項分為“高偏倚”“低偏倚”和“不清楚”[16]。

1.5 統計學方法

采用RevMan 5.4軟件進行Meta分析。二分類變量采用相對危險度（relative risk，RR）及其95%置信區間（confidence interval，CI）表示；連續變量以均數差（mean difference，MD）及其95%CI表示。采用χ2檢驗各研究間的統計學異質性，若各研究間無統計學異質性（P＞0.10，I2≤50%），采用固定效應模型分析；反之則采用隨機效應模型分析；對不能合并的結果，則僅進行描述性分析[17]。采用逐個排除法對結局指標進行敏感性分析，以評估結果的穩健性；若結局指標所納入文獻＞9篇，則采用倒漏斗圖檢測潛在的發表偏倚。檢驗水準α＝0.05。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢共獲得文獻107篇，經閱讀標題、摘要和全文后，最終納入12 篇文獻[12―13，18―27]，共計1 118 例患者，其中試驗組633例，對照組485例。文獻檢索流程見圖1；納入研究基本信息見表1。

表1 納入研究的基本信息

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻質量評價結果

有9項研究報告了隨機序列產生的方法[13，18―22，24，26―27]，3 項研究描述了分配隱藏[18，20，22]；2項研究報告了對結果評估的盲法[12，27]；8項研究報告了結局完整[13，18―20，23―25，27]；6 項 研 究 未 選 擇 性 報 告 研 究 結果[12―13，20，22，24，27]，6 項研究分析了偏倚風險[13，18―19，22，25，27]。結果見圖2、圖3。

圖2 偏倚風險條形圖

圖3 偏倚風險總圖

2.3 Meta分析結果

2.3.1 VAS 5 項研究報道了 VAS[13，23―25，27]，其中 3 項研究為麻醉誘導前給藥[23―25]，2 項研究為術后給藥[13，27]。麻醉誘導前給藥的各研究間有統計學異質性（P＝0.002，I2＝62%），采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組患者的VAS比較，差異無統計學意義[MD＝－0.16，95%CI（－0.41，0.09），P＝0.20]。術后給藥的各研究間無統計學異質性（P＝0.25，I2＝23%），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組患者的VAS顯著低于對照組[MD＝－0.15，95%CI（－0.22，－0.09），P＜0.000 1]。結果見圖4、圖5。

按不同VAS評估時間進行亞組分析。結果顯示，麻醉誘導前給藥時試驗組患者術后0 h時的VAS顯著低于對照組[MD＝－0.30，95%CI（－0.53，－0.07），P＝0.01]；其余各亞組比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。術后給藥時試驗組患者術后12 h[MD＝－0.20，95%CI（－0.38，－0.02），P＝0.03]、48 h[MD＝－0.30，95%CI（－0.46，－0.14），P＝0.000 3]的VAS均顯著低于對照組；其余各亞組比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。結果見圖4、圖5。

圖4 兩組患者麻醉誘導前給藥時VAS的Meta分析森林圖

圖5 兩組患者術后給藥時VAS的Meta分析森林圖

2.3.2 NRS 3項研究報道了 NRS[12，22，26]，其中2 項研究為麻醉誘導前給藥[22，26]，1項研究為術后給藥[12]。麻醉誘導前給藥的各研究間無統計學異質性（P＝0.94，I2＝0），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組患者NRS比較，差異無統計學意義[MD＝0.01，95%CI（－0.36，0.38），P＝0.97]。結果見圖6。由于術后給藥僅納入1篇文獻，故僅作描述性分析。結果顯示，術后給藥時兩組患者術后24、48、72 h的NRS比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

圖6 兩組患者誘導麻醉前給藥時NRS的Meta分析森林圖

按不同NRS評估時間進行亞組分析。結果顯示，麻醉誘導前給藥時各亞組患者的NRS比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。結果見圖6。

2.3.3 術后出血量 3項研究報道了術后出血量[13，22，26]，其中2項研究為麻醉誘導前給藥[22，26]，1項研究為術后給藥[13]。麻醉誘導前給藥的各研究間無統計學異質性（P＝0.68，I2＝0），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組患者術后出血量比較，差異無統計學意義[MD＝0.15，95%CI（－0.63，0.93），P＝0.71]。結果見圖7。由于術后出血量僅納入1篇文獻，故僅作描述性分析。結果顯示，術后給藥時試驗組患者術后48 h出血量顯著少于對照組（P＜0.05），兩組患者術后24 h出血量比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

按不同評估時間進行亞組分析。結果顯示，麻醉誘導前給藥時各亞組患者的術后出血量比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。結果見圖7。

圖7 兩組患者誘導麻醉前給藥時術后出血量的Meta分析森林圖

2.3.4 術后阿片類鎮痛藥消耗量 2項研究報道了術后阿片類鎮痛藥消耗量，均為麻醉誘導前給藥[24，26]。各研究間無統計學異質性（P＝0.87，I2＝0），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組患者術后阿片類鎮痛藥消耗量比較，差異無統計學意義[MD＝0.12，95%CI（－0.77，1.01），P＝0.79]。結果見圖8。

圖8 兩組患者術后阿片類鎮痛藥消耗量的Meta分析森林圖

按不同評估時間進行亞組分析。結果顯示，各亞組患者術后阿片類鎮痛藥消耗量比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。結果見圖8。

2.3.5 不良反應發生率 9項研究報道了不良反應發生率[12―13，18―22，24，26]。各研究間無統計學異質性（P＝0.38，I2＝5%），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組患者不良反應發生率比較，差異均無統計學意義 [RR＝0.93，95%CI（0.78，1.11），P＝0.43]。 結 果見圖9。

圖9 兩組患者不良反應發生率的Meta分析森林圖

按不同不良反應類型進行亞組分析。結果顯示，試驗組患者的惡心嘔吐發生率顯著低于對照組[RR＝0.73，95%CI（0.54，0.98），P＝0.04]，其他不良反應發生率均顯著高于對照組[RR＝1.45，95%CI（1.00，2.10），P＝0.05]。

2.4 敏感性分析

以VAS為指標進行敏感性分析，逐一剔除納入研究后，結果顯示，剔除后的合并效應值未發生明顯改變，提示本研究結果基本穩健。

2.5 發表偏倚分析

以不良反應發生率為指標繪制倒漏斗圖。結果顯示，各研究散點分布不完全對稱，表明本研究存在發表偏倚的可能性較大。結果見圖10。

圖10 不良反應發生率的倒漏斗圖

3 討論

本研究直接比較了帕瑞昔布與酮咯酸氨丁三醇用于圍手術期鎮痛的有效性與安全性。有效性結果顯示，麻醉誘導前給藥時，帕瑞昔布與酮咯酸氨丁三醇的鎮痛效果、術后出血量及術后阿片類鎮痛藥消耗量均相當；而術后給藥時，帕瑞昔布的鎮痛效果更好、術后出血量更少。這提示，術前/術后給藥可能是影響帕瑞昔布與酮咯酸氨丁三醇鎮痛效果的重要因素，術前鎮痛時兩者無差異，術后鎮痛可考慮優先選用帕瑞昔布。安全性結果顯示，帕瑞昔布與酮咯酸氨丁三醇的整體安全性相當，且帕瑞昔布的惡心嘔吐發生率更低，這提示對于有胃腸道病史和術后惡心嘔吐高危風險患者可優先選用帕瑞昔布[28]。但也有研究表明，COX-2抑制劑會增加心血管事件的發生風險[29]。2005年2月，英國藥品和健康產品管理局發布了有關COX-2抑制劑（塞來昔布、伐地昔布、帕瑞昔布、依托昔布）增加心血管不良事件風險的信息[30]。因此，未來還需進一步關注COX-2抑制劑用于圍手術期鎮痛時導致的心血管不良事件。

由以不良反應發生率為指標繪制的倒漏斗圖可知，代表瘙癢的散點分布不均，這可能與瘙癢亞組只納入4篇研究，樣本量較少有關。對該亞組納入的研究逐一分析發現，排除Siribumrungwong等[22]研究后，倒漏斗圖分布最對稱，異質性最小（I2＝0），且排除前后P值無明顯變化，表明該研究可能是導致結果偏倚的原因，但偏倚對Meta分析結果的影響較小，提示本研究所得不良反應發生率結果基本可靠。

綜上所述，帕瑞昔布與酮咯酸氨丁三醇術前用于圍手術期鎮痛的療效相當；術后給藥時帕瑞昔布的鎮痛效果更好、術后出血量更少；無論何時給藥帕瑞昔布的惡心嘔吐發生率更低。本研究的局限性：（1）僅納入了中文或英文文獻；（2）納入研究的手術類型、患者自身對疼痛的耐受情況均會影響疼痛閾值和術后各項評分指標；（3）納入研究雖分為麻醉誘導前給藥和術后給藥，但具體的給藥時機和劑量不完全相同；（4）各研究中樣本量較小、證據質量較低；（5）當前研究沒有注冊，可能存在一定的偏倚。故所得結論尚需更多大樣本、多中心研究進一步證實。