成人患者體內伏立康唑代謝的影響因素分析 Δ

程林，梁再明，喻明潔，孫鳳軍，戴青 （陸軍軍醫大學第一附屬醫院藥學部，重慶 400038）

伏立康唑屬于第二代三唑類廣譜抗真菌藥，臨床除可廣泛用于侵襲性曲霉菌和念珠菌感染的治療外，還可用于免疫抑制患者（如血液惡性腫瘤患者和器官移植患者）真菌感染的預防[1]。伏立康唑主要在肝臟由細胞色素 P450酶（cytochrome P450 enzyme，CYP）中 的CYP2C19、CYP3A4和CYP2C9代謝，由于該藥的代謝呈非線性藥動學特征，故其血藥濃度個體差異大[2―4]。有研究顯示，伏立康唑治療窗窄，中國人群伏立康唑的有效治療濃度為0.5～5.0 μg/mL[5]。伏立康唑的療效和不良反應與其谷濃度（c0）密切相關，許多因素可影響伏立康唑的c0，包括患者性別、年齡、肝功能、CYP2C19基因多態性、合并使用質子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPI）、炎癥狀態等[6―8]。因此，確定伏立康唑c0的獨立影響因素，將有利于伏立康唑初始給藥劑量的確定。

伏立康唑在血液中的主要代謝產物為伏立康唑氮氧化物，約占所有代謝產物的72%[9]。研究顯示，伏立康唑氮氧化物幾乎沒有活性，但不同代謝型（慢代謝型、中間代謝型、快代謝型）患者的伏立康唑c0/伏立康唑氮氧化物濃度（cN）值有明顯差異[6]。因此研究c0/cN值能更準確地反映其代謝情況。最新研究顯示，在肝功能障礙患者中，伏立康唑的清除與總膽紅素（total bilirubin，TBIL）和血小板計數明顯相關[10]；在腎移植患者中，血紅蛋白和血小板計數是影響伏立康唑c0的決定因素[11]。有研究認為，腎功能惡化與靜脈內伏立康唑的累積劑量（≥400 mg/kg）顯著相關[12]。但血小板計數、血紅蛋白和腎功能對c0/cN值的影響，尚鮮見報道。同時在炎癥對伏立康唑c0影響的研究中，以C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）研究較多[13―15]。基于此，本研究綜合分析了成人患者基本臨床特征、伏立康唑給藥方式和劑量、CRP、血紅蛋白、血小板計數、肝功能、腎功能對成人患者伏立康唑c0、c0/cN值的影響，以期為伏立康唑的臨床合理應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

本研究的納入標準為：（1）年齡≥18歲且＜60歲者；（2）接受伏立康唑治療的住院患者；（3）接受伏立康唑治療藥物監測，所測伏立康唑c0為穩態c0；（4）具有與伏立康唑c0檢測同一時間點的CRP、肝功能指標、腎功能指標和血常規指標結果；（5）同意將其檢測伏立康唑c0后的廢棄血漿用于伏立康唑cN的測定，并簽署知情同意書者。

本研究的排除標準為：（1）妊娠期婦女；（2）使用CYP代謝酶強抑制劑或強誘導劑者。

1.2 資料來源

回顧性分析我院2021年4月－2022年3月使用伏立康唑并進行治療藥物監測的患者資料，具體包括：（1）基本資料，如性別、年齡、體質量；（2）病例資料，如基礎疾病、感染真菌類型、伏立康唑給藥劑量和方式以及聯用PPI情況；（3）實驗室檢查指標，如CRP、血紅蛋白、血小板計數、肝功能指標[堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、γ-谷氨酰轉肽酶（gamma-glutamyltranspeptidase，γ-GT）、TBIL、直接膽紅素（direct bilirubin，DBIL）、間接膽紅素（indirect bilirubin，IBIL）、白蛋白]、腎功能指標（尿素氮、肌酐、腎小球濾過率）。本研究方案經醫院醫學倫理委員會批準，批件號為KY2021134。

1.3 伏立康唑c0與伏立康唑cN測定

所有患者使用伏立康唑[在給予負荷劑量（靜脈滴注6 mg/kg或口服400 mg）的情況下，伏立康唑血藥濃度達穩時間分別為給藥第2天末和第5次給藥前（第3天）；在不給予負荷劑量（靜脈滴注4 mg/kg或口服200 mg）的情況下，對于一般狀況的成人患者，伏立康唑血藥濃度在第4～7天達穩[5]]，待患者體內的伏立康唑c0達穩后[5]，于下次給藥前采集患者靜脈血，采用本課題組前期建立的液相色譜-串聯質譜法測定患者體內的伏立康唑c0和伏立康唑cN[16]，并計算c0/cN值。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0統計軟件進行分析。計數資料以率表示，符合正態分布的計量資料以±s表示，不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示。采用Pearson’s相關性分析影響伏立康唑c0、c0/cN值的因素；采用多元線性回歸模型分析伏立康唑c0、c0/cN值的獨立影響因素[數據以比值比（odds ratio，OR）及其95%置信區間（confidence interval，CI）表示]。檢驗水準α＝0.05。

2 結果

2.1 納入患者的基本資料

共納入103例患者，其中男性61例，女性42例；年齡為20～59歲，平均（42.00±12.03）歲；體質量為40～81 kg，平均（59.69±10.41）kg；基礎疾病以肺炎、腎臟疾病和白血病為主；未感染真菌患者占52.43%，感染真菌以曲霉菌、念珠菌和酵母樣真菌為主；伏立康唑給藥方式以靜脈滴注為主，聯用PPI的患者占55.34%；伏立康唑給藥劑量為（3.73±0.86）mg/kg。結果見表1。

表1 納入患者的基本資料

2.2 伏立康唑c0與c0/cN值測定結果

共得到伏立康唑c0值204個，c0/cN值107個。伏立康唑c0為 0.40～15.50[2.80（1.41，5.20）]μg/mL，伏立康唑c0/cN值為0.11～22.98[1.20（0.59，2.42）]。

2.3 患者的實驗室指標檢查結果

患者實驗室檢查指標CRP、血小板計數、血紅蛋白、肝功能指標、腎功能指標的結果見表2。

表2 患者的實驗室指標檢查結果

2.4 伏立康唑c0、c0/cN值影響因素的相關性分析結果

CRP、TBIL、DBIL和IBIL水平與伏立康唑c0呈正相關，血小板計數和白蛋白水平與伏立康唑c0呈負相關；CRP、TBIL、DBIL水平與c0/cN值呈正相關，白蛋白水平與c0/cN值呈負相關。結果見表3。

表3 伏立康唑c0、c0/cN值影響因素的相關性分析結果

2.5 伏立康唑c0、c0/cN值的獨立影響因素分析結果

多元線性回歸模型分析結果顯示，影響伏立康唑c0的獨立因素有CRP、IBIL、伏立康唑給藥方式和給藥劑量，影響c0/cN值的獨立因素有CRP、DBIL和年齡。結果見表4、表5。

表4 伏立康唑c0的獨立影響因素分析結果

表5 伏立康唑c0/cN值的獨立影響因素分析結果

3 討論

伏立康唑常見的不良反應包括肝功能損傷、神經系統毒性和視力損害等，均與伏立康唑c0有一定的相關性[17―18]。在異基因造血干細胞移植受者中，移植術后2周內的肝功能損傷是早期伏立康唑停藥的重要預測因素[19]。伏立康唑代謝呈非線性藥動學特征，且其c0的影響因素復雜，患者個體間和患者體內差異均較大，因此分析伏立康唑代謝的影響因素，有利于在初始給藥時確定伏立康唑的適宜給藥劑量，以提高其療效和降低不良反應發生率。c0/cN值能準確地反映伏立康唑在體內的代謝情況，但現有的關于c0/cN值影響因素的研究有限。因此，本研究在充分考察伏立康唑c0影響因素的基礎上，除納入文獻報道較多的影響因素（患者性別、年齡、伏立康唑給藥方式和劑量、聯用PPI情況、肝功能、CRP）[6―8]外，還納入了血小板計數、血紅蛋白和腎功能，以確定影響伏立康唑c0、c0/cN值的獨立因素，為伏立康唑的臨床合理應用提供參考。

本課題組前期研究結果顯示，老年患者相較于年輕的成人患者，肝功能減弱[20]，加之老年患者的炎癥指標CRP檢測較少，因此，本研究未納入老年患者作為研究對象。CYP2C19和CYP3A4是伏立康唑的主要代謝酶，在炎癥狀態下，CYP2C19和CYP3A4酶表達下調[21]，從而導致伏立康唑代謝減弱，濃度升高。在血液惡性腫瘤患者和實體器官移植患者中，伏立康唑c0與CRP明顯相關[13]。在血液病患者中，當CRP濃度為96 mg/L時，是伏立康唑過量的獨立危險因素[14]；且CRP濃度每增加1 mg/L，伏立康唑c0將提高0.015 mg/L[15]。本研究中，CRP是影響伏立康唑c0的獨立因素，也是影響c0/cN值的獨立因素，且CRP與伏立康唑c0、c0/cN值均呈正相關，這提示CRP可作為調整伏立康唑給藥劑量的重要參考指標。

肝功能是影響伏立康唑代謝的主要因素[3]。伏立康唑的血漿蛋白結合率為50%左右，白蛋白也是伏立康唑的結合蛋白[8]。白蛋白下降會導致未結合的伏立康唑濃度升高，從而影響伏立康唑的清除率[22]。本研究中，白蛋白不是影響伏立康唑c0、c0/cN值的獨立因素，但與伏立康唑c0、c0/cN值均呈負相關，這提示臨床在使用伏立康唑時，需要考慮白蛋白，當白蛋白下降時，伏立康唑c0升高，應適當減少伏立康唑的給藥劑量。有研究顯示，TBIL會明顯影響伏立康唑的蛋白-蛋白結合[11]，是影響伏立康唑c0的獨立因素[23]。本研究結果顯示，IBIL是影響伏立康唑c0的獨立因素，DBIL是影響c0/cN值的獨立因素；且DBIL、IBIL與伏立康唑c0、c0/cN均呈正相關。IBIL、DBIL的升高反映了肝功能損傷，從而導致伏立康唑代謝減弱，使得伏立康唑c0、c0/cN值均升高。

奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑是CYP2C19和CYP3A4酶的底物，可抑制伏立康唑的代謝。本研究結果發現，聯用PPI不是影響伏立康唑c0、c0/cN值的獨立因素。一項多中心前瞻性研究了奧美拉唑和泮托拉唑對伏立康唑c0的影響，結果顯示，使用PPI組和未使用PPI組患者伏立康唑c0并無明顯差異[24]。伏立康唑c0與年齡有明顯的相關性[25―26]。高齡的日本患者具有更高的c0/cN值[6]；且年齡是伏立康唑c0＞5.0 μg/mL的預測因素[25]。本課題組前期研究結果也顯示，老年患者較年輕的成人患者伏立康唑c0更高，且c0＞5.0 μg/mL患者所占比例也更高[20]。本研究中，年齡是影響伏立康唑c0/cN值的獨立因素；但相關性分析中年齡與c0/cN值無明顯相關性，這可能與本研究納入的患者年齡跨度較小有關。

本研究結果還顯示，給藥方式和給藥劑量是影響伏立康唑c0的獨立因素，這提示當臨床中出現伏立康唑c0高于正常值上限時，可通過改變伏立康唑給藥方式（如將靜脈滴注給藥改為口服給藥）和減少給藥劑量來維持其c0在治療窗內。本研究未觀察到血紅蛋白、血小板計數、腎功能與伏立康唑c0、c0/cN值的相關性，這可能與本研究納入患者的基礎疾病多樣和基礎腎功能大多在正常范圍內有關。

綜上所述，CRP、IBIL、伏立康唑給藥方式和給藥劑量是影響伏立康唑c0的獨立因素，CRP、DBIL和年齡是影響c0/cN值的獨立因素；臨床使用伏立康唑時，應考慮上述指標對伏立康唑代謝的影響，合理調整伏立康唑的給藥方式和劑量。本研究的局限性為：（1）CYP2C19基因多態性可影響成人患者伏立康唑c0、c0/cN值[27]，但本研究未納入這一變量；（2）本研究的樣本量相對較小，故所得結論尚有待后續研究進一步證實。