過氧化物酶體增殖物激活受體γ在膝骨關(guān)節(jié)炎中的作用研究進展

農(nóng)金麗,楊培培,陳梓瑜,譚欽文,譚旭榮,張 也,崔洪運,王開龍

(1.廣西中醫(yī)藥大學,廣西 南寧 530200;2.廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院,廣西 南寧 530022)

膝骨關(guān)節(jié)炎(Knee osteoarthritis,KOA)是我國中老年人的常見病和高發(fā)病,是以關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、麻木、活動受限為主要臨床特征的一類骨關(guān)節(jié)炎(OA)疾病。研究[1]表明,KOA好發(fā)于50～60歲人群,年齡越大,發(fā)病率越高,同時致殘率高,經(jīng)濟負擔大,所以KOA的防治方面必須高度重視,早期預(yù)防,及時治療,降低致殘率。

過氧化物酶體增殖物激活受體(Peroxisome proliferators-activated receptors,PPARs)是核激素受體家族中的配體誘導(dǎo)核受體,在細胞代謝、凋亡、自噬發(fā)揮了重要的作用,目前已知的3種亞型為PPARα、PPAR β/δ和PPARγ。PPARγ是一種 NR1C3類型的核受體,主要存在于脂肪組織、血管平滑肌組織、心肌組織等,在脂肪細胞分化和糖代謝、脂質(zhì)代謝、蛋白質(zhì)代謝中發(fā)揮重要作用。PPARγ有兩種主要的剪接異構(gòu)體,即PPARγ1和PPARγ2。與 PPARγ1相比,PPARγ2在其 N 端結(jié)構(gòu)域中含有額外的30個氨基酸,其三維結(jié)構(gòu)主要由四部分組成,即A/B區(qū)或激活因子-1(AF-1)、C區(qū)或DNA結(jié)合域(DBD)、D區(qū)或鉸鏈區(qū)和EF區(qū)或配體結(jié)合域(LBD),由額外的配體結(jié)合二聚化反式激活因子(AF-2)組成[2-3]。PPAR-γ激活后與核受體-9-順式-視黃酸(RXR)形成異二聚體復(fù)合物。該復(fù)合物遷移、與DNA結(jié)合,還與包括類固醇受體共激活劑1(SRC1)、CREB結(jié)合蛋白(CBP)/p300和PPARγ共激活因子-1α(PGC1-α)在內(nèi)的輔助因子結(jié)合。這會導(dǎo)致參與代謝轉(zhuǎn)錄激活、線粒體功能障礙、炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激的各種基因表達[4]。PPARγ在KOA的發(fā)病過程中起到重要的作用,參與調(diào)節(jié)炎癥因子、生理代謝并維持其組織結(jié)構(gòu)及功能的正常。關(guān)節(jié)軟骨中PPARγ缺乏可能是通過增加分解代謝活性和抑制軟骨保護來加速KOA病情的原因。PPARγ激動劑可通過抑制炎癥因子、調(diào)控脂質(zhì)代謝、抑制軟骨細胞凋亡、抑制細胞自噬、抑制血管生成等發(fā)揮抗KOA的作用。

1 抑制炎癥因子

KOA患者最顯著的臨床癥狀是膝關(guān)節(jié)疼痛,是由傷害性感覺神經(jīng)元介導(dǎo)引起的疼痛,可激活細胞因子、趨化因子、神經(jīng)肽和前列腺素(PG)等促炎介質(zhì),從而導(dǎo)致外周敏化,引起膝關(guān)節(jié)機械性疼痛[5]。

PPARγ在關(guān)節(jié)細胞和浸潤性炎癥細胞中表達,并激活促炎癥細胞因子[白細胞介素(IL)-1、腫瘤壞死因子(TNF)-α])、炎癥原細胞因子[誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)、環(huán)氧合酶-2(COX-2)、膜結(jié)合型前列腺素E2 合酶 1(mPGES-1)]和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-1/13的表達。PPARγ配體對細胞培養(yǎng)中的巨噬細胞、樹突狀細胞和T細胞等多種免疫細胞產(chǎn)生的促炎細胞因子(如TNF-α、IL-1β、IL-2、IFNγ和C-X-C基序趨化因子10(CXCL10)產(chǎn)生負調(diào)控。相反,Th2細胞因子IL-4似乎通過上調(diào)PPARγ的表達來介導(dǎo)其抗炎活性,而全面炎癥需要下調(diào)PPARγ。因此,PPARγ是治療炎癥的一個重要的靶點[6]。脂肪酸結(jié)合蛋白4(FABP4)主要存在于脂肪組織和巨噬細胞中,是調(diào)節(jié)細胞內(nèi)代謝和炎癥通路的關(guān)鍵因子,其過表達會加速KOA炎癥發(fā)生、氧化應(yīng)激和細胞凋亡。FABP4敲低通過激活PPARγ來調(diào)節(jié)核因子(NF)-κB信號通路,從而抑制IL-1β誘導(dǎo)的軟骨細胞炎癥、凋亡和細胞外基質(zhì)(ECM)降解代謝[7]。在KOA軟骨細胞中,細胞外細胞因子誘導(dǎo)的活性氧(ROS)可觸發(fā)KOA軟骨細胞中炎癥介質(zhì)(IL-1β)的表達,從而導(dǎo)致ROS產(chǎn)生和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)激活,而PPARγ 通過抑制軟骨細胞中煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2/活性氧自由基/p38分裂原激活的蛋白激酶(NOX2/ROS/p38MAPK)活化來減弱IL-1β誘導(dǎo)的細胞凋亡,發(fā)揮了抗炎的作用[8]。

據(jù)有關(guān)數(shù)據(jù)顯示，中國矮小癥發(fā)病率約為3%，現(xiàn)有矮小人口約3900萬人。然而，每年真正接受治療的患者不到3萬人。70%以上的家長對矮小癥缺乏足夠的了解，不認為矮小是一種病，以致錯過了孩子的最佳治療期，嚴重影響了孩子的生長發(fā)育。

細胞自噬是細胞更新、代謝的一個過程,是維持細胞穩(wěn)態(tài)的一種重要機制,可以吞噬自身細胞質(zhì)蛋白或細胞器使其進入囊泡,與溶酶體相結(jié)合成自噬溶酶體并形成降解和細胞更新,在細胞生長、增殖、凋亡過程及維持穩(wěn)態(tài)方面起著重要的作用。由于轉(zhuǎn)運途徑的不同,自噬可分為大自噬/巨自噬、小自噬/微自噬、分子伴侶介導(dǎo)的自噬。在骨生長與骨重建過程中,破骨細胞的溶酶體能釋放到細胞外,解除陳舊性或損傷的骨基質(zhì),實現(xiàn)骨質(zhì)的更新[30]。自噬是軟骨細胞的一種自我保護機制,哺乳動物雷帕霉素靶點(mTOR)作為自噬的主要負調(diào)控因子,在關(guān)節(jié)軟骨細胞中上調(diào)并介導(dǎo)對自噬信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制,如AKT和MAPK信號通路,抑制自噬,而mTOR負調(diào)控途徑,如AMPK和p53信號通路,促進自噬,已成為提高軟骨細胞活力和功能的新的靶點[31]。

2 調(diào)控脂質(zhì)代謝

人體中有四種主要的脂質(zhì)類別,包括甘油三酯(TG)、脂肪酸(FA)、膽固醇(CHO)和磷脂(PL)。軟骨細胞中的異位脂質(zhì)沉積直接影響關(guān)節(jié)穩(wěn)態(tài)[12]。脂肪酸可以被細胞吸收,成為細胞膜的重要成分。作為細胞間的第二信使,脂質(zhì)及其代謝成分可在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮重要作用,而脂質(zhì)在軟骨中也很重要[13]。脂質(zhì)轉(zhuǎn)運有兩種模式,即滑液擴散和軟骨下骨交換?；罕徽J為是關(guān)節(jié)軟骨代謝中分子的主要來源。在KOA中,滑液中的大多數(shù)磷脂會增加,磷脂水平的任何變化都可能影響關(guān)節(jié)的炎癥狀態(tài)。此外,KOA滑液中軟骨來源的磷脂酶A2含量較高。KOA關(guān)節(jié)中存在的細胞因子(如IL-1)激活了軟骨細胞中的磷脂酶A2,表明這種酶可能在KOA的發(fā)展中發(fā)揮作用[14]。

我姨媽是從她的嗓音里辨認出她的。姨媽擠在法庭外面的人群里，從懸在電線桿上的高音喇叭里聽見了她的證詞，盡管她用的是另一個名字。

同樣,AGEs不僅能抑制軟骨細胞凋亡,也能調(diào)控細胞自噬,在OA發(fā)病機制中起重要作用。AGEs可以下調(diào)PPARγ,而PPARγ通過激活A(yù)KT/MTOR信號通路以及誘導(dǎo)軟骨細胞自噬來維持細胞活力。吡格列酮是一種PPARγ激動劑,以劑量依賴的方式保護細胞自噬[35]。以上研究結(jié)果表明,PPARγ夠通過調(diào)控自噬信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與抗炎因子、軟骨細胞因子的相互作用來抑制自噬,發(fā)揮抗KOA的作用。

血管生成指在已形成的血管系統(tǒng)基礎(chǔ)上,通過分叉和發(fā)芽形成一個新的基于毛細管的血管系統(tǒng)。血管生成過程由各種介質(zhì)維持,如生長因子[血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和缺氧誘導(dǎo)因子(HIFs)]、促炎細胞因子、各種趨化因子、基質(zhì)成分、細胞黏附分子、蛋白酶等[36-37]。VEGF在KOA患者滑膜中高表達,可增加血管通透性,進而增強炎癥遞質(zhì)的作用,促進炎癥擴散,而增強的炎癥細胞分泌許多促血管生成介質(zhì)并促進隨后的新血管侵襲,從而在炎癥和血管生成間建立正反饋,由此加速誘導(dǎo)軟骨細胞凋亡、滑膜炎癥、軟骨退變形成等[38]。

晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)在抑制軟骨細胞凋亡中起到重要作用。實驗研究[27]表明,吡格列酮通過抑制MAPK和NF-κB的激活來抑制AGEs誘導(dǎo)的軟骨細胞凋亡和變性。透明質(zhì)酸(HA)是關(guān)節(jié)軟骨的重要成分之一,在通過連接蛋白與聚集蛋白聚糖結(jié)合后,HA形成帶負電的大聚集體,該聚集體吸收水并介導(dǎo)軟骨的抗壓、剪切和拉伸阻力,并能促進間充質(zhì)干細胞(MSC)的浸潤和軟骨形成。因此,HA凝膠有助于hMSCs增殖和分化為Ⅱ型軟骨細胞。PPARγ激動劑可增強Ⅱ型膠原和TGF-β的表達。HA凝膠抑制Ⅰ型膠原的表達,增強MMP-13的表達[28]。α-倒捻子素是從植物山竹子中提取出來的一種氧雜蒽酮類化合物,可通過增加PPARγ的表達抑制TNF-α表達,促進KOA軟骨細胞增殖,抑制細胞凋亡和炎性反應(yīng),從而延緩關(guān)節(jié)軟骨的破壞和退變[29]。

3 抑制軟骨細胞凋亡

PPARγ通過調(diào)節(jié)mTOR自噬信號通路在軟骨細胞中發(fā)揮保護作用。此外,PPARγ和AKT/mTOR途徑的相互作用與自噬有關(guān)。關(guān)節(jié)內(nèi)注射臭氧可抑制IL-1β處理的軟骨細胞中TNF-α和IL-6 mRNA水平,通過激活PPARγ抑制炎癥細胞因子表達來改善自噬,對軟骨細胞的具有抗炎作用[32]。瘦素在人類OA中高度表達,OA患者瘦素的增加顯著刺激了賴氨酰氧化酶樣3(LOXL3)的表達。LOXL3表達的增加誘導(dǎo)軟骨細胞凋亡,激活mTORC1并抑制軟骨細胞自噬[33]。激活PPARγ表達能夠下調(diào)mTOR蛋白和mRNA表達,增強LC3B Ⅱ蛋白表達和LC3B mRNA表達,并下調(diào)MMP-13蛋白和mRNA表達,在KOA細胞中PPARγ表達的恢復(fù)能夠拯救和上調(diào)其他自噬基因(ULK-1、ATG5和BNIP3)和合成代謝因子(Ⅱ型膠原和聚集蛋白聚糖)的表達,以及下調(diào)表達分解代謝(ADAMTS-5,一種具有血小板反應(yīng)蛋白基序的去整合素和金屬蛋白酶)和炎癥標志物(iNOS和COX-2),維持關(guān)節(jié)軟骨穩(wěn)態(tài)[34]。

成年軟骨特異性PPARγ-KO小鼠發(fā)展出自發(fā)性KOA表型,與軟骨降解增強、滑膜炎癥、滑膜和軟骨纖維化、MMP生成的新表位(VDIPEN和C1-2C)表達增加、分解代謝標志物(MMP-13、ADAMTS-5、HIF-2a和syndecan-4)表達增加有關(guān),以及炎性酶(包括COX-2和誘導(dǎo)型NO合成酶)的表達增加,PPARγ缺陷軟骨表現(xiàn)出HIF-2a的表達升高,這可能在一定程度上是MMP-13、iNOS和COX-2表達增加的原因。此外,在PPARγ缺陷軟骨中syndecan-4表達增加可能有助于觀察到ADAMTS-5表達增加[23]?；ㄉ南┧?AA)及其代謝產(chǎn)物PGE2是通過誘導(dǎo)NF-κB配體受體激活劑(RANKL)途徑分化破骨細胞的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,海洋衍生的n-3長鏈多不飽和脂肪酸(LCPUFA)已被證明通過減少由AA衍生的促炎PGE2介導(dǎo)的骨保護素(OPG)/RANKL信號通路來抑制破骨細胞生成。n-6多不飽和脂肪酸(PUFA)通過增加PPARγ表達和促進脂肪生成來抑制成骨細胞分化,而n-3 PUFA通過下調(diào)PPARγ和增強成骨細胞活性來促進成骨細胞生成[24]。miR-214-5p減弱了小核仁RNA宿主基因7(SNHG7)介導(dǎo)的對IL-1β介導(dǎo)的軟骨細胞抗細胞凋亡和炎癥的保護作用,激活PPARγ途徑顯著抑制了miR-214-5p的細胞毒性作用,并在miR-214-5p/PPARGC1B-PPARγ軸中發(fā)揮海綿功能[25]。軟骨細胞同型半胱氨酸(Hcy)升高導(dǎo)致SIRT1/AMPK/PGC-1α下調(diào),線粒體功能障礙,促凋亡反應(yīng)和氧化應(yīng)激增加。此外,異常的SIRT1/AMPK/PGC-1α信號傳導(dǎo)導(dǎo)致PPAR-γ減少,NF-κB增加,從而在Hcy處理的軟骨細胞中增加MMP13、IL-8和COX-2的表達[26]。

Sluzalska等[19]證明,地塞米松抑制磷脂的生物合成,直接表明磷脂在KOA中的重要作用。血管生成素樣4(ANGPTL4)是一種脂肪來源的缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)和PPARγ誘導(dǎo)的基因,是脂質(zhì)代謝的內(nèi)分泌和自分泌/旁分泌調(diào)節(jié)因子,促進破骨細胞介導(dǎo)的吸收途徑,加劇軟骨破壞[20]?；褐谐掷m(xù)高水平的膽固醇導(dǎo)致軟骨細胞肥大和軟骨骨化,這進一步加劇了KOA軟骨退化的嚴重程度,而PPARγ通過促進膽固醇流出速率維持膽固醇代謝的動態(tài)平衡。他汀類藥物可以通過激活PPARγ和促進膽固醇分泌來延緩KOA軟骨細胞的退化。例如,辛伐他汀通過激活PPARγ、減少脂質(zhì)沉積和上調(diào)ECM表達來促進膽固醇流出,從而保護軟骨[21]。

4 抑制細胞自噬

PPARγ與其相關(guān)配體相結(jié)合,產(chǎn)生抗炎或抑制炎癥因子的作用。沙坦類降壓藥屬于血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑,已經(jīng)廣泛運用于臨床治療。研究[9]表明,氯沙坦通過上調(diào)PPARγ使轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β1信號通路失活,軟骨細胞中IL-6、IL-1β、TNF-α、COX-2、MMP-13、具有凝血反應(yīng)蛋白基序的崩解素和金屬蛋白酶-4(ADAMTS-4)、ADAMTS-5、5-羥色胺受體 1(AHtrA1)和iNOS的表達顯著降低,而Ⅱ型膠原的表達顯著增加,從而抑制KOA小鼠軟骨細胞中炎癥和軟骨退化。低分子量人血清白蛋白(LMWF5A)是一種新型生物藥物,可顯著抑制與促炎性M1/Th1免疫譜相關(guān)的一組不同促炎細胞因子(TNF-α、IL-1β、IL-12、CXCL9、CXCL10以及CXCL11)。LMWF5A激活免疫調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子PPARγ和AhR,并抑制經(jīng)典的NF-κB和轉(zhuǎn)錄信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和活化子1α(STAT1α)促炎信號通路[10]。也有研究表明,冬凌草胺是治療KOA的候選藥物,可顯著抑制IL-1β誘導(dǎo)的MMP1、MMP3和MMP13的產(chǎn)生。IL-1β誘導(dǎo)的NO和PGE2產(chǎn)生,以及iNOS和COX-2的表達,也被冬凌草甲素減弱,而PPAR-γ拮抗劑可以逆轉(zhuǎn)冬凌草寧的抗炎活性[11]?？偠灾?PPARγ能夠抑制促炎因子的釋放,對消除KOA炎癥具有重大意義。

KOA發(fā)病的核心特征是關(guān)節(jié)軟骨退化和軟骨細胞的凋亡。KOA光學及電鏡學表現(xiàn)為節(jié)軟骨組織表面破壞、軟骨細胞數(shù)量減少及排列紊亂。細胞凋亡是有核細胞在基因調(diào)控下,依賴能量的細胞內(nèi)死亡程序激活而引發(fā)的細胞自然死亡、自我清除的過程,也稱程序性死亡,是KOA發(fā)生、發(fā)展的重要信號[22]。

兩組SaO2均減低，但OS組的LSaO2低于單純COPD組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；OS組的Lat、AHI高于單純COPD組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（見表1）。

PPARγ也被認為是主要的脂肪生成調(diào)節(jié)因子,可能影響骨骼肌和結(jié)締組織中脂肪的沉積,脂肪沉積是KOA的一個重要危險因素。關(guān)節(jié)內(nèi)脂肪組織(IAAT)最近被確定為KOA病理生理學的新參與者。肥胖與KOA間的強烈關(guān)系,以及與其他關(guān)節(jié)相比IAAT在膝關(guān)節(jié)中占據(jù)的體積更大,都表明這些局部脂肪組織(AT)在KOA中發(fā)揮了作用[15]。研究[16]在脂肪墊中發(fā)現(xiàn)的PPARγ上調(diào)可能與脂肪因子ADIPOQ表達增加有關(guān),因為認為PPARγ活性和ADIPOQ表達間存在直接相關(guān)性。髕下脂肪墊(IPFP)和滑膜脂肪組織庫有顯著差異,并受患者體重指數(shù)的影響。與來自瘦患者IPFP和滑膜脂肪細胞相比,來自肥胖患者IPFP的脂肪細胞明顯更大,并且肥胖患者的滑膜顯示出明顯的纖維化、巨噬細胞浸潤增加和Toll樣受體4(TLR4)基因表達水平更高。與瘦患者相比,IPFP中的脂肪相關(guān)標志物PPARγ和滑膜中的脂聯(lián)素和PPARγ在肥胖患者中的表達水平較低[17]。Wang等[18]報道,PGC-1α是線粒體生物發(fā)生的主要調(diào)節(jié)因子,對軟骨細胞的抗分解代謝活性起關(guān)鍵作用。促進軟骨細胞促代謝反應(yīng)的人類KOA軟骨細胞的線粒體生物發(fā)生受損。關(guān)節(jié)軟骨中PPARγ缺乏可能是通過增加分解代謝活性和抑制軟骨蛋白來加速KOA病情的原因。

5 抑制血管生成

從波形圖中也可通過對比得出在螺栓松動的情況下，由螺栓松動而引起的兩聯(lián)件之間的自由度增加，從而導(dǎo)致工件在振動時受到被聯(lián)件的沖擊作用，導(dǎo)致其振動波形呈現(xiàn)不規(guī)則性。是引起實驗過程中相位差讀數(shù)變化較大的主要原因。

研究[39]發(fā)現(xiàn),假性拉里酸B(PAB)在KOA滑膜中的保護作用是通過穩(wěn)定PPARγ抑制NF-κB信號傳導(dǎo)來實現(xiàn)的,并且使用PPARγ拮抗劑消除了PAB對NF-κB信號傳導(dǎo)的抑制,從而防止M1極化和血管生成,進一步減輕滑膜炎癥和KOA進展。PPARγ的天然配體PGJ2以及內(nèi)源性配體9/13-HODE[氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)的脂質(zhì)成分]激活PPARγ并上調(diào)mRNA和蛋白質(zhì)水平。此外,PPARγ拮抗劑是一種合成的PPARγ特異性拮抗劑,可顯著抑制ox-LDL誘導(dǎo)的VEGF上調(diào),參與軟骨細胞的降解。

脂質(zhì)信號分子環(huán)戊烯同類前列腺素(15d-PGJ2)通過經(jīng)由PPARγ非依賴性方式直接抑制IKK活化而顯著減弱NF-κB的移位。西格列酮主要通過調(diào)節(jié)p38-MAPK抑制NF-κB活化來抑制TNF-α誘導(dǎo)的MMP-13表達。15d-PGJ2和西格列酮主要通過調(diào)節(jié)NF-κB信號通路來減弱滑膜成纖維細胞中TNF-α誘導(dǎo)的MMP-13表達。這些化合物在OA中具有治療應(yīng)用價值。桑黃素是一種存在于許多膳食植物中的類黃酮,可減少大鼠滑膜血管數(shù)量并改善膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎,也是一種潛在的PPARγ激動劑,可以與PPARγ 結(jié)合來抑制VEGF 誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細胞(HUVECs)遷移和血管形成,通過PPARγ-PTEN-PI3K/AKT通路減弱滑膜血管生成和關(guān)節(jié)炎。

高職課程體系建設(shè)突出實用性，突出就業(yè)，弱化學科課程體系的理論性，強調(diào)課程設(shè)置的“實踐、實際、實用”特點。高職培養(yǎng)的最終目標是就業(yè)，這就要求課程要服務(wù)于就業(yè)，學生畢業(yè)就會干、能干，所以課程改革要圍繞這個目的，突出所學知識的實用性和實踐性[2]，信息化教學作為教學輔助手段，也要圍繞這個教學目標做文章。

6 其他作用

表觀遺傳表達PPARγ抑制和DNA甲基化異常在KOA的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。PPARγ可以轉(zhuǎn)錄激活許多抗氧化基因,如血紅素加氧酶1(HO-1)、過氧化氫酶和超氧化物歧化酶通過直接轉(zhuǎn)錄調(diào)控參與KOA發(fā)病。DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMT)的異常上調(diào)膝關(guān)節(jié)軟骨中的DNMT1/3a和PPARγ啟動子高甲基化。雙醋瑞因治療減輕了軟骨損傷并顯著抑制了DNMT1/3a上調(diào)、PPARγ啟動子高甲基化和PPARγ丟失,并有效糾正了抗氧化酶和炎性細胞因子的不良表達,DNA去甲基化保存內(nèi)源性PPARγ在臨床預(yù)防或治療KOA或相關(guān)關(guān)節(jié)疾病方面具有治療潛力。但是,表觀遺傳藥物存在安全問題,這使得從具有表觀遺傳調(diào)節(jié)能力和可耐受不良反應(yīng)的天然來源中探索生物活性成分成為一種有吸引力的策略。由于炎癥導(dǎo)致器官實質(zhì)細胞發(fā)生壞死,組織內(nèi)細胞外基質(zhì)異常增多和過度沉積而造成滑膜纖維化,其過程會導(dǎo)致關(guān)節(jié)的疼痛和僵硬[40],PPARγ激動劑具有抗纖維化特性。TGF-β治療降低了KOA滑膜成纖維細胞中PPAR-γ水平。5dPGJ2(一種內(nèi)源性配體)對TGF-β激活的促纖維化途徑具有中等作用。

7 結(jié) 語

KOA 發(fā)病機制及病理復(fù)雜,闡明其病理學機制對明確KOA的治療靶點具有重要意義。PPAR-γ對KOA具有保護作用,其機制與抑制炎癥因子、細胞凋亡、細胞自噬、血管生成、調(diào)控脂質(zhì)代謝、表觀遺傳表達及抗纖維化等相關(guān)途徑有關(guān)。炎癥與自噬的相互調(diào)節(jié)涉及多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。炎癥反應(yīng)可誘導(dǎo)KOA過度自噬的發(fā)生,而自噬也可通過mTOR、AMPK、AKT等途徑促進KOA炎癥反應(yīng)加重。此外,炎癥反應(yīng)可通過調(diào)控凋亡途徑誘導(dǎo)KOA軟骨細胞死亡。因此,進一步研究炎癥、凋亡、自噬間的關(guān)系對闡明KOA的病理機制并尋找有效治療KOA的PPAR-γ激動劑具有重要意義。此外,目前針對PPARγ與KOA的相關(guān)研究尚處于初步研究階段,如何在KOA不同階段、不同嚴重程度合理應(yīng)用PPARγ激動劑,使其能精準發(fā)揮抑制KOA發(fā)展的作用,值得進一步思考和探索。在以后的研究中,可以嘗試把PPARγ在KOA不同階段具體作用作為切入點,進一步探討其對KOA疾病進展的把控及其治療靶點的研究。