硒在慢性肝病中的作用研究進展

廖瑩瑩,張榮臻,舒發明,毛德文

(1.廣西中醫藥大學,廣西 南寧 530001;2.廣西中醫藥大學第一附屬醫院,廣西 南寧 530022)

硒是一種類金屬元素,以有機硒和無機硒形式存在,并通過硒蛋白在人體和動物的健康扮演至關重要的角色。硒發揮其生物學功能是通過硒蛋白氧化還原信號傳導、抗氧化、免疫反應和激素代謝實現的[1]。作為一種抗氧化劑,硒蛋白中的硒代半胱氨酸可催化氧化還原活性位點,支持氧化防御系統的形成[2]。迄今為止,人類發現25種硒蛋白[3],如谷胱甘肽過氧化物酶1、硫氧還蛋白還原酶、硒蛋白P等。硒元素主要通過食物(黃豆、豬腰、鵪鶉蛋、海蝦、魔芋精粉等)、補充劑及藥物等途徑進行攝取。然而,硒攝入過量及不足均可影響疾病的發生和發展。攝入不足時,硒缺乏誘發還原失衡和炎癥發生(如大骨節病、肝臟炎性疾病)、免疫功能下降、激素代謝障礙和認知能力降低等問題。硒攝入過量增加代謝風險,引起細胞毒性,導致神經系統異常、皮膚受損、指甲脆等現象,增加血脂異常、高血壓、糖尿病的患病率[4]。

硒參與幾大代謝過程,充當酶輔助因子、抗氧化劑和抗炎劑。肝臟是人體重要的代謝器官,參與微量元素的儲存和代謝。此外,肝臟是人體中含硒量最多的器官之一,且對硒有高敏性,將硒摻入有機化合物中對于治療各種疾病是安全的[5]。當人體硒含量不足時,組織受到氧化損害,肝臟內的活性氧(Reactive oxygen species,ROS)過多堆積,從而促使肝臟炎癥和氧化應激反應,導致肝臟疾病的發生、發展,如代謝相關性肝病、進展性肝纖維化、肝硬化、肝癌,甚至需要進行肝移植。硒蛋白中的硒代半胱氨酸具有獨特的化學反應活性,并且有修復和減輕ROS引起的肝臟疾病的能力。故硒相關有機化合物可修復肝臟疾病的損害。

在新的飲食管理策略中[6],硒可作為補充劑的一種。在安全劑量內攝入和補充硒可增加血液中的硒水平,恢復抗氧化酶減少肝臟炎癥、脂肪變性和纖維化。硒元素平衡對肝臟代謝穩定至關重要,含硒類化合物已成為治療肝臟疾病的潛在藥物。

1 硒與慢性肝炎

肝炎是一種由病毒感染、酒精性脂肪變性或非酒精性脂肪變性導致的肝臟炎癥,可長期發展成慢性肝炎。肝炎病毒感染過程可能與微量元素的代謝受損相關。有報道[7],硒與一些病毒感染相關,如人類免疫缺陷病毒、丙型肝炎病毒(HCV)、乙型肝炎病毒和新型冠狀病毒。硒參與肝臟病理變化,同時血清硒水平缺乏可誘導系統性氧化還原失衡以及血液炎癥[8]。這說明,硒對于病毒性肝炎的微小RNA、病毒蛋白的表達、轉錄和復制起著重要的作用。

1.1 硒與慢性丙型肝炎 HCV是一種嗜肝RNA陽性病毒,感染后可引起急性或慢性肝炎,也是肝癌的重要原因之一。根據世界衛生組織統計,全球超過3%的人感染HCV[9]。盡管目前已有針對HCV的抗病毒藥物,但無法完全避免HCV再次感染。一些微量元素,如銅、鋅、硒和鐵,被證明在HCV感染和免疫排斥中起直接作用。在慢性丙型肝炎中,硒缺乏的影響尚不清楚。研究[10]報道,HCV感染可導致血清硒水平降低,并且在HCV相關肝硬化發生后硒水平下降得更多。有報道[11],血清硒水平的下降與肝纖維化程度成正比。在慢性丙型肝炎患者中,谷胱甘肽過氧化物酶(GPx)活性隨著血清硒水平降低而降低,這揭示了由于缺乏硒水平導致慢性丙型肝炎刺激氧化應激的可能機制[12]。此外,CHC患者報告的低血清硒水平與GPx活性降低呈正相關。Murai等[13]研究證明,肝硒蛋白P mRNA誘導可以刺激IFN基因,從而抑制HCV的復制。雖無法直接證明HCV感染導致硒水平下降,但仍提高了替代硒作為治療補充劑以增強抗氧化和抗病毒活性的可能性[14]。調整肝臟微量元素平衡可作為預防和治療HCV感染的新方向。

1.2 硒與慢性乙型肝炎 乙型肝炎病毒(HBV)是慢性肝損傷和肝細胞癌的重要原因,其治療方法因疾病分期而異。終末期肝病患者的最佳治療選擇是肝移植。其并發癥嚴重,有學者指出可用營養療法減緩乙肝病程。據報道[15],均衡攝入硒元素類食物可抗HBV,營養素硒對乙型肝炎患者有效。Cheng等[16]證明硒的有機形式Na2SeO3能夠抑制肝細胞癌系的HBV蛋白的表達、轉錄及復制。也有研究發現,硒可以通過激活腫瘤蛋白基因53(p53)和p73,抑制HBV、HBsAg和HBeAg轉錄和復制,以抗HBV病毒。雖然乙型肝炎未來可能達到永久抑制病毒復制的目標[17],但當前仍是社會的重點公共衛生問題,預防和治療乙肝仍是關鍵。乙型肝炎的治療以預防為主。因中醫“治未病”思想深入人心,人們開始更加重視飲食預防乙肝。飲食攝入充足的硒元素類食物可以保護HBV患者,降低發展為肝癌的風險,同時也可以增強HBV疫苗的作用。雖然目前不存在直接治愈乙肝的藥物,但是早期診斷HBV感染,確保體內含有適當的硒水平,有可能提高乙肝治愈的可能性,需要引起重視。含硒食物或藥物可能將會被考慮納入為乙肝患者制定的營養和治療管理辦法中。

2 硒與非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是一種綜合性代謝性疾病,其特征是肝臟脂肪變性。該疾病通常與內臟超重和血脂異常密切相關。NAFLD的發病機制復雜,與肝細胞變性壞死后炎癥細胞浸潤、肝細胞內甘油三酯積累及纖維化有關。一些報道指出,硒在脂質代謝和抗氧化防御中發揮著重要作用,暗示著硒與NAFLD的關聯密切。硒對氧化系統的支持作用通常被認為可以減弱NAFLD的發展。但是,一些學者認為高血硒水平可能與脂肪生成相關蛋白有關,從而導致代謝相關疾病的發生,如高血脂、高血壓等。另外,動物研究[18]表明,硒暴露可能導致血清肝酶水平升高、Kupffer細胞活化、肝胰島素抵抗以及甘油三酯水平升高等現象,這些跡象提示硒的暴露與NAFLD的發生呈正相關。硒確切的作用機制尚需深入研究。盡管血清硒元素對于NAFLD的影響和機制存在爭議,有研究[19]采用雙向孟德爾隨機化設計觀察到遺傳預測的硒與NAFLD呈正相關。此外,動物實驗和臨床試驗[20]證實,適量的膳食硒可以調節NAFLD的進展。在攝入足夠量硒的情況下,增加肝臟中硒蛋白活性,或血液中硒和硒蛋白濃度,可以改善NAFLD小鼠模型中的肝臟脂肪變性、損傷和纖維化,延緩NAFLD小鼠由單純脂肪變性向非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的進展,甚至抑制肝纖維化和肝硬化。研究[21]發現,富含硒的長雙歧桿菌(SeBL)可以增強長雙岐桿菌(BL)的作用,通過活化AMP依賴的蛋白激酶(AMPK)、過氧化物酶體增殖物激活受體α(PPAR-α)和固醇調節元件結合蛋白1(SREBP1)信號通路來抑制脂質積累。同時,SeBL可以增加超氧化物歧化酶(SOD)活性并降低丙二醛(MDA)水平,從而減緩肝細胞的氧化應激反應。此外,添加富硒益生菌(SP)對高脂飼料喂養(HFD)小鼠脂質代謝、抗氧化狀態、組織病理病變及相關基因表達的改善作用最大[22]。新生物技術的發展使得無定形硒納米點可以激活NAFLD大鼠肝臟血管內皮生長因子受體1(VEGFR1),抑制c-Jun氨基末端激酶/p38絲裂原活化蛋白激酶(JNK/p38 MAPK)通路磷酸化,從而使肝臟和肝功能正常化[23]。研究[24]發現,血硒升高對于NAFLD和晚期肝纖維化的影響是由體內硒穩態失衡引起的,而不是膳食中硒的攝入。綜上,適量的硒元素可以增強藥物對抑制脂質積累的作用,促進肝細胞的氧化應激并減輕炎癥反應,延緩NAFLD小鼠由單純脂肪變性向NASH的進展,甚至抑制肝纖維化和肝硬化。靶向VEGFR1的藥物可能具有通過抗炎和抗氧化作用改善肝功能和緩解肝臟疾病的潛在前景。

3 硒與肝纖維化

肝纖維化是肝硬化的先兆,早期減緩肝纖維化進展非常重要。Nakahata等[25]研究發現,肝硬化患者血清硒水平顯著低于慢性肝炎患者。補充硒可以有效減緩肝纖維化的進展。研究[26-27]證明,硒可以通過抑制多種細胞因子來減輕肝臟炎癥和纖維化,如轉錄因子α、白細胞介素-6(IL-6)、轉化生長因子(TGF)-β1和金屬蛋白酶。血清硒水平與晚期肝纖維化風險呈反比關系,硒可能有助于預防NAFLD發展中的肝纖維化[28],短期硒缺乏飲食干預可通過抑制磷酸激酶B /雷帕霉素(AKT/mTOR)信號通路導致肝纖維化[29]。研究[30]首次通過LSM值證實血清硒水平與肝硬化嚴重程度呈負相關,尤其是60歲以上的患者。此外,mTOR信號通路調控的線粒體自噬對低硒誘導肝纖維化和納米硒預防肝纖維化具有雙重保護作用。研究[31]表明,含38.4 μg/g有機硒的富硒谷胱甘肽益生菌(SGP)通過激活沉默信息調節因子1(SIRT1)和MAPK信號傳導,可以減輕肝臟氧化應激和改善炎癥,有效緩解肝纖維化。與單純谷胱甘肽相比,SGP的保護作用更為顯著。該研究在小鼠身上得出的結論為肝纖維化的防治提供了有價值的參考。綜上所知,含硒藥物和硒與新生物技術結合可預防肝纖維化,硒的補充可能對60歲以上的肝硬化患者發揮肝保護作用,且血清硒與終末期肝纖維化呈現負相關。

4 硒與肝細胞癌

肝細胞癌是肝癌最常見的類型,具有高復發率、高轉移率的特點。硒與癌癥之間的關聯長期以來一直有爭議。然而,近年來,許多研究證明了硒在抑制致癌作用、增強免疫力和抗氧化能力方面的功效。生物活性化合物的硒生物等位素修飾是設計多靶點定向配體(MTDL)的一種實用策略,可用于治療癌癥和其他疾病[32]。此外,基于MTDL的策略可以充分解決癌癥的病理復雜性[33],如Se-氟比洛芬和Se-布洛芬表現出有效的抗炎和抗癌活性[34-35]。研究[36]發現一種新型有機硒化合物苯基-2-嘧啶基酮-4-烯丙基-3-氨基硒脲(CU27)在肝細胞癌細胞中可以結合c-myc bHLH/LZ結構域,阻斷c-myc-max復合物的形成,并阻止其占據靶基因啟動子,抑制腫瘤干細胞自我更新,同時抑制肝癌轉移和索拉非尼耐藥。納米顆粒最近在改善藥物吸收和治療疾病方面發揮著潛在的作用,研究表明硒納米粒子(SeNPs)是無毒的,可作為膳食補充劑使用,已被提出作為改善藥物遞送從而改善癌癥治療的有效策略。其可減少人體內氧化反應,對人肝細胞系HepG2的腫瘤發展有顯著的抑制作用,并改善了diquat誘導的IPEC-J2細胞的氧化應激。黃芪多糖修飾的硒納米顆粒復合材料(AASP-SeNPs)通過誘導ROS和線粒體介導的細胞凋亡對HepG2細胞表現出顯著的抑制作用。綜上,CU27可能是治療索拉非尼耐藥肝細胞癌的一種有希望的治療方法。新型含硒納米顆粒也將成為癌癥治療的新方式。生物源性硒化合物劑無毒、安全、穩定性好,且具有抗腫瘤的作用,有望成為拮抗肝癌的新藥物,但仍需要更多的研究進一步驗證。

5 結 語

由于硒具有抗炎、抗氧化和抗腫瘤作用,硒化合物已成為治療病毒感染和腫瘤發展傳播的有前途的潛在方法。然而,在我國,由于人們不重視,肝炎患者難以早期發現、診斷和治療。隨著生活方式的改變,單純肝炎的治療方式也在逐步改變,從抗病毒治療向抗病毒治療聯合有效的硒飲食管理轉變。此外,代謝相關脂肪性肝病(MAFLD)患者和血脂代謝異常密切相關,血脂代謝異常在血清中表現為膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇等異常,產生動脈粥樣硬化,導致血管狹窄,甚至并發心腦血管疾病,所以靶向VEGFR1類藥物成為治療MAFLD的新方向之一。因此,含硒的靶向藥物也有望成為治療MAFLD的潛在藥物。

最新的分子生物學技術發現微量元素代謝損傷增加,促使不同代謝異常新機制的發現。例如,納米顆粒技術使元素含量更容易衍化。在HepG2細胞系中,研究發現硒納米顆粒在病毒細胞和肝癌HepG2細胞系中具有良好的選擇性,且通過改進制備方式可以使藥物更加安全有效,因此硒納米顆粒可能是治療病毒性肝炎和肝細胞癌的良好藥物之一。硒納米顆粒復合物同樣具有相同的作用,但仍需進一步研究評估其劑量和毒性。此外,Se-氟比洛芬、Se-布洛芬、Se-吲哚美辛等生物源性硒化合物多靶點定位體,具有有效的抗炎和抗腫瘤作用。

盡管含硒化合物已成為潛在的有希望的治療方法,但研究仍相對較少,優化過程緩慢。為了改善這種情況,迫切需要跨學科的方法來分析小有機分子中不同硒結合物的作用,目的是提高它們在生物學水平上的有效性并在低劑量下實現更高效和特異性的藥物。