GM-CSF聯合大分割調強放療治療晚期非小細胞肺癌的療效及安全性研究

江 紅，王號號，毛紅森

（徐州市賈汪區人民醫院腫瘤放化療科，江蘇 徐州 221011）

非小細胞肺癌（non-small celllung cancer，NSCLC）是臨床較為常見的肺癌類型之一，在所有肺癌中占比超過80%[1]。NSCLC 患者的早期臨床癥狀較為隱匿，大多數患者確診時病情已處于中晚期，出現腫瘤多處轉移，從而延誤了最佳治療時機[2]。目前臨床上治療NSCLC 的標準方案為鉑類聯合吉西他濱化療，但易導致患者出現骨髓抑制、免疫功能異常等一系列不良反應，以至于化療中斷，影響患者的臨床療效，嚴重時甚至可危及患者的生命安全[3-4]。近年來隨著臨床放療技術的不斷進步，大分割調強放療（intensitymodulated radiotherapy，IMRT）在惡性腫瘤的治療中逐漸得到應用。與常規放療相比，IMRT 具有治療時間短、單次生物劑量較高等優勢，同時能有效抑制腫瘤的再次增殖，并可提高傳統化療方案的敏感性，對提升腫瘤局部控制率及患者生存率的臨床效果較好[5-6]。目前IMRT 已在臨床多種惡性腫瘤的治療中得到應用，但其對晚期NSCLC 的治療效果尚未明確，有待于進一步探究[7]。既往的研究表明，粒細胞- 巨噬細胞集落刺激因子（granulocyte macrophage colony factor，GM-CSF）在三種不同的腫瘤模型中均表現出持續、特異的抗腫瘤免疫活性[8]，但目前其在NSCLC 中的應用仍有限，有效性和安全性仍有一定爭議。鑒于此，本研究探討了GM-CSF 聯合IMRT 治療晚期NSCLC 的療效及安全性，以期為臨床上治療晚期NSCLC 提供依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年1 月至2022 年1 月我院收治的晚期NSCLC 患者84 例參與研究。納入標準：（1）滿足NSCLC 的相關診斷標準[9]，且經病理學檢查得到確診；（2）年齡在24 ～70 歲之間；（3）預計生存時間超過3 個月；（4）對本研究方案充分了解后自愿簽署同意書。排除標準：（1）伴有其他惡性腫瘤；（2）入組前接受過其他方案治療；（3）合并精神疾病，或治療依從性較差；（4）存在放療禁忌證。以隨機數表法將其分成對照組與聯合組，各42 例。對照組中男25 例，女17 例；年齡24 ～70 歲，平均年齡（53.74±4.28）歲；卡氏功能（Karnofsky performance status，KPS）評分70 ～80 分，平均KPS 評分（76.39±2.17）分；病理類型：鱗狀細胞癌（鱗癌）26 例，腺癌16 例；病灶位置：左肺21 例，右肺21 例；臨床分期：Ⅲa 期23 例，Ⅲb 期19 例。聯合組中男23 例，女19 例；年齡25 ～70 歲，平均年齡（53.89±4.34）歲；KPS 評分70 ～82 分，平均KPS 評分（76.41±2.33）分；病理類型：鱗癌27 例，腺癌15 例；病灶位置：左肺20例，右肺22 例；臨床分期：Ⅲa 期25 例，Ⅲb 期17例。兩組上述一般資料比較無統計學差異（P＞0.05），數據分布較均衡。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 對照組 給予本組IMRT，具體方法如下：指導患者取仰臥位，囑其在治療過程中保持均勻呼吸。使用專用定位膜將患者的體位固定，給予CT 掃描后，由放療醫師勾畫病灶并進行定位。通過實施圖像數字化分析后確定放療靶區，主要包括腫瘤靶區、臨床靶區以及計劃靶區。放療劑量設為3.3 ～3.5 Gy/ 次，總劑量控制在60 Gy 左右，1 次/d，5 次/ 周，持續治療3 個月。

1.2.2 聯合組 本組在對照組的基礎上予以GM-CSF進行聯合治療，具體方法如下：在IMRT（方法同對照組）結束后24 h 皮下注射或靜脈滴注GM-CSF，用藥劑量為100 μg/d，持續治療3 個月。

1.3 療效判定標準與觀察指標

（1）比較兩組的臨床療效。按照以下標準[10]判定療效：完全緩解（complete remission，CR）：經治療病灶完全消失，且持續時間在一個月以上；部分緩解（partial remission，PR）：經治療病灶減小≥50%，且持續時間在一個月以上；穩定（stable disease，SD）：經治療病灶減小＜50% 或增大＜20%，且持續時間在一個月以上；進展（progressive disease，PD）：經治療病灶增大≥20%，或出現新病灶。臨床總有效率=CR 率+PR 率。（2）比較兩組治療前后的血清腫瘤標志物水平。分別于治療前后采集患者的空腹靜脈血5 mL，于室溫下靜止15 min 后對血液樣品進行離心處理（轉速設為3500 r/min），分離出血清。采用酶聯免疫法檢測血清中糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、細 胞 角 蛋白19 片 段（cytokeratin-19-fragment CYFRA21-1，CY211）、 癌 胚 抗 原（carrcino-embryonic antigen，CEA）、 糖 鏈 抗 原199（carbohydrate antigen 199，CA199） 及 鱗 狀 上 皮 細 胞 癌 抗 原（squamous cell carcinoma antigen，SCC）的水平。（3）比較兩組治療前后的白細胞（white blood cell，WBC）計數。分別于治療前及治療1 個月、2 個月、3 個月后采集患者的靜脈血進行血常規檢查，觀察WBC 計數的變化情況。（4）統計治療期間兩組不良反應的發生情況，包括貧血、肝損傷、胃腸道反應、放射性皮炎、肺炎等。

1.4 統計學方法

研究數據收集和整理后經軟件SPSS 22.0 完成分析，臨床療效等計數資料以百分比形式呈現，采用χ2檢驗。血清腫瘤標志物水平等計量資料以x±s形式呈現，組間對比采用獨立樣本t檢驗，組內對比采用配對樣本t檢驗，多個時間點WBC 計數變化比較采用重復測量數據方差分析。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效的比較

聯合組的臨床總有效率為83.33%，顯著高于對照組的64.29%（P＜0.05）。詳見表1。

表1 兩組臨床療效的比較[例（%）]

2.2 兩組治療前后血清腫瘤標志物水平的比較

治 療 前， 兩 組 血 清CA125、CY211、CEA、CA199、SCC 的水平比較無統計學差異（P＞0.05）。治療后，兩組血清CA125、CY211、CEA、CA199、SCC 的水平均降低，且聯合組均顯著低于對照組（P＜0.05）。詳見表2。

表2 兩組治療前后血清腫瘤標志物水平的比較（±s）

表2 兩組治療前后血清腫瘤標志物水平的比較（±s）

注：* 與本組治療前比較，P ＜0.05。

CA125（KU/L） CY211（μg/L） CEA（μg/L） CA199（KU/L） SCC（μg/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組（n=42）53.14±4.74 34.85±2.59* 20.06±2.38 6.25±1.03* 39.19±3.58 25.25±1.73* 52.71±4.96 35.16±2.72* 3.84±0.85 1.74±0.38*聯合組（n=42）53.38±4.91 29.76±2.11* 19.89±2.17 4.80±0.87* 38.76±3.27 19.21±1.29* 52.59±4.83 30.27±2.34* 3.81±0.83 1.12±0.14*t 值 0.228 9.874 0.342 6.970 0.575 18.139 0.112 8.832 0.164 9.922 P 值 0.820 ＜0.001 0.733 ＜0.001 0.567 ＜0.001 0.911 ＜0.001 0.870 ＜0.001組別

2.3 兩組治療前后WBC 計數的比較

治療前，兩組的WBC 計數比較無統計學差異（P＞0.05）。治療1 個月后，兩組的WBC 計數均有所降低，聯合組在治療2 個月后WBC 計數開始回升，對照組則在治療3 個月后WBC 計數開始回升，且治療1 個月、2 個月、3 個月后聯合組的WBC 計數均顯著高于對照組（P＜0.05）。詳見表3。

表3 兩組治療前后WBC 計數的比較（±s，×109/L）

表3 兩組治療前后WBC 計數的比較（±s，×109/L）

注：經重復測量數據方差分析，F 組間=36.210，F 時點=41.523，F 交互=19.221，P 均≤0.001。

組別 WBC計數治療前 治療1個月后 治療2個月后 治療3個月后對照組（n=42） 5.78±1.74 4.84±0.92 4.02±0.73 5.64±1.18聯合組（n=42） 5.72±1.71 5.47±1.06 5.75±1.80 6.52±1.87 t 值 0.159 2.909 5.772 2.579 P 值 0.874 0.005 ＜0.001 0.012

2.4 兩組治療期間不良反應發生情況的比較

兩組治療期間貧血、肝損傷、胃腸道反應、放射性皮炎、放射性肺炎的發生率比較無統計學差異（P＞0.05）。詳見表4。

表4 兩組治療期間不良反應發生情況的比較[例（%）]

3 討論

相關的研究表明，肺癌已成為我國致死率最高的一類惡性腫瘤，且其發病率與致死率呈現逐年上升的趨勢[11]。NSCLC 作為異質性疾病的一種，臨床常采用局部放療的方式進行治療，但已有相關研究[12]表明，NSCLC 患者接受放療后的3 年生存率僅有10%。IMRT 與傳統放療相比，適用性更廣，對于具有手術禁忌證、早期NSCLC 術后放療以及晚期NSCLC 局部放療等均有良好的療效，因此其臨床應用率逐漸增高[13-14]。但放療會損傷NSCLC 患者的造血系統，造成骨髓抑制，從而可對治療過程造成不良影響[15]。GM-CSF 是一種多功能造血生長因子，可促進紅細胞、巨噬細胞及中性粒細胞的生成，有效減輕患者放療后的骨髓抑制情況，同時對于白細胞減少癥也有較好的療效[16]。

本研究結果顯示，聯合組的臨床總有效率為83.33%，顯著高于對照組的64.29%（P＜0.05）；治 療 后 兩 組 血 清CA125、CY211、CEA、CA199、SCC 的水平均降低，且聯合組均顯著低于對照組（P＜0.05）。 提 示GM-CSF 聯 合IMRT 治 療 晚 期NSCLC 療效確切，能有效降低患者的血清腫瘤標志物 水 平。CA125、CY211、CEA、CA199、SCC 等 血清腫瘤標志物水平與腫瘤的發生發展密切相關，一般在惡性腫瘤患者中呈高表達狀態。鄧亮等[17]研究顯示，IMRT 治療可降低晚期NSCLC 患者的腫瘤標志物水平，這與本研究結果具有一致性。究其原因主要是，IMRT 可直接對腫瘤細胞起到殺傷作用，促進腫瘤細胞凋亡，此過程會伴隨腫瘤相關抗原的釋放，而給予GM-CSF 治療可增加機體的抗原提呈作用，進而增加具有抗腫瘤免疫效應的T 淋巴細胞的活性。二者聯合使用，提高了患者的臨床療效，顯著降低了血清腫瘤標志物水平。本研究結果顯示，兩組治療1 個月后的WBC 計數均有所降低，聯合組在治療2 個月后WBC計數開始回升，而對照組則在治療3 個月后開始回升，且治療1 個月、2 個月、3 個月后聯合組的WBC 計數均顯著高于對照組（P＜0.05）。提示GM-CSF 聯合IMRT 治療能抑制晚期NSCLC 患者WBC 的降低。究其原因可能是，GM-CSF 作為一種免疫刺激因子，能夠誘導相關巨噬細胞的增殖及分化，從而提高T 輔助細胞的免疫功能，上調抗腫瘤細胞的免疫活性，同時GM-CSF 也能進一步促進放療后WBC 的恢復，對放療所導致的骨髓抑制起到較好的改善作用。本研究結果顯示，兩組治療期間各不良反應的發生率比較無統計學差異（P＞0.05）。提示GM-CSF 聯合IMRT 治療晚期NSCLC 不會增加患者的不良反應，安全性較高。本研究的局限性在于樣本量較小，因此在今后的研究中需進一步擴大樣本量，以驗證GM-CSF 聯合IMRT 治療晚期NSCLC 的療效。

綜上所述，GM-CSF 聯合IMRT 治療晚期NSCLC療效確切，能降低血清腫瘤標志物水平，并抑制WBC 降低，安全可靠。