真實世界研究在醫療器械全生命周期中的應用

王豐

深圳市市場監督管理局許可審查中心 （廣東深圳 518000）

真實世界研究（real world study，RWS）是指在接近實際應用的臨床環境中，將收集的真實世界數據（real world data，RWD）轉化成適用的有效真實世界證據（real world evidence，RWE）的過程[1]。RWS 的研究過程接近臨床實踐的過程，可以用于醫療器械安全性、有效性、經濟性等方面的評價，為醫療器械科學審評提供證據。目前，RWE 的應用已成為研究熱點，監管部門正探索引入RWE 用于支持醫療器械注冊上市等監管決策的制定，并將其作為醫療器械創新發展的改革舉措之一。

1 RWS 及相關概念

RWS 是在設定的臨床研究目的下，建立起科學嚴謹的研究方案，規范收集真實世界環境下研究對象的健康數據，通過匯總分析、數據清理等手段，最終獲得醫療器械的使用情況及潛在的風險－收益臨床證據的研究過程。

RWD 源于日常與患者健康狀況相關的診療及保健過程。我國RWD 的來源主要包括衛生信息數據、醫保支付數據、疾病登記數據、公共衛生監測（如不良事件監測、死亡信息登記、院外健康監測）數據等[2]。在大數據信息時代，RWD 還可來自移動設備的個人健康監測數據。此外，醫療器械生產、銷售、運輸、存儲、安裝、使用、維護、召回、處置等過程中產生的數據（如驗收報告、維修報告、使用者反饋、使用環境、校準記錄、運行日志、影像原始數據等）[2]，均可以作為RWD 的來源。RWD 需經過適用性評價與數據整理的過程，才能用于RWS。RWD 的適用性評價可分為兩步：第一步為RWD 源數據的初步適用性評價，主要從可及性、倫理合規、地域代表性、關鍵變量完整性、樣本量和源數據活動狀態的維度進行分析；第二步為經整理數據的適用性評價，主要依據數據的相關性、可靠性，其中相關性評價的目的在于評價數據是否可以充分回答與研究目的相關的臨床問題，可靠性評價則主要從數據采集的完整性、準確性、質量控制以及質量保證幾個方面進行。

RWE 是通過對RWD 進行恰當和充分的分析所獲得的關于醫療器械使用情況和潛在風險－收益的臨床證據[2]。

綜上所述，RWE 是基于對大量RWD 的充分分析獲得的，而RWS 則是應用RWD 產生RWE 的過程（見圖1）。

圖1 應用RWD 產生RWE 的過程（RWS）

2 RWS 在醫療器械全生命周期中的作用

根據新版《醫療器械注冊與備案管理辦法》[3]的相關規定，醫療器械的全生命周期可分為研發、生產、流通與使用4 個階段。基于醫療器械全生命周期的研究分為研發立項、市場準入與經濟評估、臨床評價、注冊監管、上市后變更及不良事件監測等。目前，RWS 在醫療器械全生命周期中發揮著重要作用。

2.1 研發立項

RWD 有助于識別臨床研究目標人群，選擇適宜的臨床研究終點、替代終點和生物標志物，優化臨床研究設計，協助設定臨床試驗的受試者納、排標準。RWE 有助于研究者認識疾病負擔與臨床需求，支持醫療器械研發策略的制定；同時，RWE還可作為單臂臨床試驗的外部歷史對照，采用實效性隨機對照試驗支持醫療器械注冊上市。由此可見，RWS 不僅有助于選題立項，還可以優化研發策略、降低研發成本、縮短研發周期、提高研發成功率。

2.2 市場準入與經濟評估

RWS 支持醫療器械循證準入的方式為：充分利用醫院電子病歷數據庫、注冊登記研究、醫保支付數據庫、電子健康檔案（electronic health records，EHR）數據庫等RWD 庫源，篩選高質量、可適用的RWE，為市場準入與醫保談判提供依據。RWS支持醫療器械經濟評估的方式為：通過收集文獻資料、衛生經濟學專家和臨床醫師訪談、醫療大數據、不良反應以及與醫療器械的治療成本、健康效用相關的數據，通過成本－效用分析等方法，評價不同醫療器械上市后的衛生經濟學，進而為醫院集采、市場循證準入、甄選更優惠品種及降低患者用械成本等提供客觀證據。

2.3 臨床評價

醫療器械臨床評價可分為臨床試驗與同品種比對。RWS 可作為傳統隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）的替代和補充，有助于解決罕見病和重大疾病、應急公共衛生事件等常規RCT難以實施或需要昂貴的時間成本或易引發倫理爭議的問題[4]。RWE 可被用于覆蓋上市前研究及上市后再評價等環節，支持醫療器械監管決策。如為罕見病或重大衛生事件的器械附條件上市后繼續補充安全性、有效性相關的證據；為已獲批產品的變更提供依據，包括增加或修改預期用途、改變使用方法、增加適用人群、增加實效比較研究的結果、增加安全性信息等，有助于企業對產品進行二次開發；可作為醫療器械上市后支持監管決策的部分證據。

2.4 注冊監管

RWS 有助于加快國外醫療器械在我國獲批上市，如通過使用在海南博鰲樂城先行區收集的RWE 進行人種差異評價，同時可將該RWE 用于注冊申請[5]。在美國，RWS 已被國家認可支持罕見病醫療器械的研發與審批[6]，研究機構可利用大數據篩查臨床漏診、誤診的潛在患者，通過基因組學、公共基因庫信息及相關臨床資料等精準定位目標人群，加速罕見病或特定人群的篩查診斷。

2.5 上市后變更與不良事件監測

RWE 支持產品說明書中預期用途、適用人群、適應證、禁忌證等信息的修改。企業可利用真實世界安全性數據支持醫療器械擴充適應證、新增預期用途的審批；收集RWE 對高風險植入醫療器械開展上市后長期的風險評估，評價上市后醫療器械的安全性，有助于對患者進行慢性病管理。

3 應用實例

3.1 加強注冊與上市后監管

RWS 可加速進口醫療器械產品國內注冊、應急審批與罕見病等器械附條件批準上市，RWE 已被允許用于支持醫療器械注冊上市、上市后變更等監管決策的制定。

瞿佳等[7]在海南博鰲醫院開展了為期1 個月的前瞻性、單臂、觀察性RWE 研究，用于評價國外已上市產品3D OCT 眼科飛秒激光治療機（型號：CATALYS ）在中國境內輔助白內障手術的性能。該研究結果驗證了CATALYS 治療機在國內臨床診療中的安全性及有效性，可作為RWE 用于產品注冊申報。同樣是國外已上市產品——青光眼引流管，作為國內首個利用RWD 獲批的進口產品[8]，表明RWD 可作為注冊獲批的科學證據。在應對新型冠狀病毒疫情方面，新型冠狀病毒檢測試劑等防疫器械通過應急通道附條件上市，國家藥監局允許其上市后繼續收集RWE，作為上市后臨床評價數據的有力補充，加強其上市后的監管[9]。

3.2 支持臨床評價

RWS 可用于附條件上市后臨床評價。如美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）在批準腫瘤伴隨診斷產品ARACAnalysis CDx附條件上市后，持續地監測與評估變異分類是否與用藥效果一致；FDA 在批準病原體耐藥檢測試劑HIV 耐藥檢測試劑盒Sentosa SQ HIV-1 Genotyping Assay 上市后，利用艾滋病耐藥數據庫等繼續收集其耐藥性數據與臨床有效性證據[10]。

RWE 一般作為傳統RCT 的臨床補充證據。如研究臨床真實環境中孕婦妊娠期盆底肌訓練（pelvic floor muscle training，PFMT）的實施情況，評價自發性PFMT 對孕婦肛提肌形態的影響，研究數據可作為RCT 的進一步補充[11]。

監管部門鼓勵RWS對臨床評價方法進行創新。如國家藥監局醫療器械技術審評中心建議對影像診斷軟件進行多閱片者多病例（multi-reader multicase，MRMC）研究設計[12]，從上市前臨床試驗的角度出發，對深度學習輔助醫療器械軟件進行確認，充分評價該軟件在真實使用場景和使用對象中的差異性。該研究利用深度學習、人工智能等技術，針對不同資歷的醫師和不同閱片模式進行了確證性臨床試驗。

3.3 指導用械安全

饒蘭等[13]采用美國FDA 的MAUDE 數據庫，針對2008—2018 年11 年間達芬奇手術機器人手術系統發生的不良事件進行分類分析及全面的安全性與有效性評估。曹立娟等[14]采用真實世界回顧性病例對照研究，分析2016 年9 月至2019 年4 月間的住院氣管插管危重癥患者的診療信息，評價兩組不同預氧合方式的療效及其安全性。張濤等[15]收集222 例運用人工智能影像系統分析肺部結節影像并進行肺結節診斷的患者的診療信息，比較真實世界中人工智能影像系統分析結果與術后病理診斷結果的符合情況，結果證明該系統的評估結果可信度仍較低。

3.4 推動精準治療與罕見病產品研發

兩款由FDA批準的囊性纖維化跨膜轉導調節因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）檢測產品[10]在未開展臨床有效性驗證試驗的情況下，研究者利用CFTR2 公共數據庫確定其變異致病性，并通過數據庫計算出該產品的診斷靈敏度和特異度，最終利用RWD 作為臨床有效性證據從而獲批上市。此外，CFTR2 研究者通過收集囊性纖維化患者的基因型和表型數據，確定了127 個明確致病位點，而這些突變位點的致病性均可在CFTR2 公共數據庫查詢，有助于多位點檢測產品的研發[10]。

此外，RWS 可支持罕見病與新生兒相關醫療器械的研發。如FDA 利用生物樣本庫和醫療記錄對某新生兒罕見病篩查產品進行有效性評價，并通過比較觀察性研究與真實世界醫療記錄隨訪的臨床結果，評價該產品的診斷靈敏度和特異度[10]。針對新生兒篩查產品，FDA 于2017 年批準了SEEKER系統，用于4 種溶酶體貯積癥新生兒的篩查，并通過在真實世界中開展干預性研究評價該系統的有效性，同時還收集了該系統在真實世界場景應用的魯棒性及4 種疾病的發病率[10]。

3.5 評價醫療器械的衛生經濟性

RWE 可用于開展醫療器械的一致性評價和作為帶量采購的依據，醫療機構管理者與臨床醫務人員可根據RWE 做出適用于本院情況的器械準入、產品遴選和使用決策等[16]。費曉璐等[17]利用醫院數據庫展開RWS，回顧性分析2017年1月至2020年10 月某三甲醫院的醫用耗材（如中心靜脈輸注工具）使用情況以及對應患者的治療信息，針對經濟性指標（住院日、總費用）和臨床效果指標（是否發生由導管產生的院內感染）進行混雜因素的相關性分析，為醫院醫療耗材的管理與醫保支付制度的改革決策提供了依據。彭偉蓮等[18]采用RWS 方法，回顧性分析2018 年1 月至2019 年12 月某三甲醫院進行冠狀動脈藥物涂層支架置入術患者的相關資料，比較了3 種國產支架與1 種進口支架在臨床應用中的安全性、有效性、經濟性指標，建議醫院在該類產品品種的遴選與院內管理中，提高國產支架的份額，以降低冠狀動脈藥物涂層支架費用的支出，減輕患者的經濟負擔。

4 面臨的機遇與挑戰

RWS 目前面臨著重大的發展機遇。國內政策大力支持藥械產品的RWS。如廣東省啟動電生理適宜技術RWS 項目，助力其在婦科和男科等疾病治療中的應用；北京舉行“社區慢性病健康管理RWS”項目，鼓勵醫院大力開展針對院外社區老年人的慢性病管理[19]；我國認可樂城模式，國家出臺政策推動藥械RWS[20]；在大灣區特定的醫療機構開展“港澳藥械通”試點工作，為少量臨床急需進口器械開辟了在國內進行RWS 的快速通道[21]；在廣東省藥監局的指導下，暨南大學正式成立粵港澳大灣區藥品醫療器械真實世界研究院[22]。此外，RWS 的發展還得益于醫療系統及基因組學等數據源/庫的不斷豐富，人工智能與大數據的研究技術日臻成熟。目前，國家大力推廣醫療器械唯一標識（unique device identification，UDI）在醫療器械全生命周期管理中的應用，使醫療器械上市后收集的RWD 更具可追溯性；慢性病健康管理以及可穿戴設備的廣泛應用為RWD提供了長期而穩定的數據來源。

目前，相較于 RCT 數據，RWD 的獲得缺乏嚴謹性與可靠性，面臨著更多的挑戰。如日常診療/健康數據的記錄、采集、 存儲等過程普遍缺乏嚴格的質量控制，導致數據與關鍵變量缺失、數據標準和數據模型不統一、整合和交換困難等問題[1]，從而影響后續的數據整理和應用、數據的可追溯性等。RWS 存在多樣性、設計的復雜性、分析方法的高要求和對結果解釋的不確定性，使得RWD 難以被有效使用。規范RWD，制定有效的方法學，有助于繼續探索將RWE 作為醫療器械注冊審批證據，加強對醫療器械全生命周期監管決策的制定等。

5 小結

RWS 是通過科學的設計將收集到的真實數據進行統計分析得到RWE 的過程，具有以下優勢：一方面可通過RWE 優化醫療器械的臨床使用，使患者更多獲益；另一方面有助于政府評價醫療衛生干預措施的成本與效果，參與醫療器械的上市審批等[23]。此外，生產企業也可通過RWS 對自身產品進行多元化的設計開發，從而研發出更安全、更有效、更經濟的新產品。