腹腔熱灌注聯合安羅替尼治療結直腸癌合并惡性腹腔積液的效果觀察

王 軍 田 鋒 張 蓓 徐 飛

湖北省英山縣人民醫院 438700

結直腸癌(CRC)雖在消化系統腫瘤中較為常見，但其早期確診率低，容易被誤診為腸道息肉等良性疾病，所以確診時往往腫瘤已進展到難以控制的程度并且多數伴有惡性腹腔積液[1]。CRC患者腫瘤浸潤后易誘發局部炎癥反應，導致部分體液從血管滲出；此外，CRC還會引發低蛋白血癥，使體液回流障礙，進一步導致惡性腹腔積液形成，患者腹腔中常常積液量大且難以控制，是腹腔腫瘤晚期并發癥之一。對于這類患者，常規靜脈化療很難在腹腔中達到有效局部濃度，治療效果難以達到預期。由于抗腫瘤治療期間惡性腹腔積液得不到有效控制，許多患者選擇大量放腹水，但也因此丟失大量蛋白質，使腫瘤患者營養不良情況進一步惡化，不利于機體康復。目前，腹腔熱灌注(HIPEC)治療CRC合并惡性腹腔積液患者在臨床上已取得顯著療效[2]，但較少有聯合靶向藥物治療的相關研究，對此，本文探討應用HIPEC聯合安羅替尼治療CRC合并惡性腹腔積液的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年8月—2021年10月來我院就診的CRC合并惡性腹腔積液患者94例，采用隨機法分為觀察組48例和對照組46例。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。納入標準：(1)經病理學、超聲及腹腔穿刺細胞學檢查確診為CRC合并惡性腹腔積液，符合相關診斷標準[3]；(2)基因檢測為KRAS突變陰性；(3)生存期經評估>3個月；(4)患者知情同意。排除標準：(1)有HIPEC相關禁忌證；(2)有化療或安羅替尼禁忌證，或既往治療無法耐受；(3)合并其他臟器疾病。脫落標準：(1)死亡；(2)拒絕繼續治療；(3)經治療無法耐受；(4)患者或家屬自行退出研究。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法 兩組患者均行腹腔鏡下CRC根治術治療，術后第1天給予相應對癥支持治療。對照組加用安羅替尼(正大天晴藥業集團股份有限公司生產，12mg×7粒，國藥準字H20180004)口服，12mg/次，1次/d，連續服藥2周，停藥1周，3周為1個周期，共治療6個周期。觀察組除予以對照組相關治療外，于術后即行首次HIPEC治療：患者全麻狀態下，根據體腔熱灌注治療系統(珠海和佳醫療設備公司生產，HGGZ-102型)相關操作步驟安裝循環管路，向灌注袋內加入3 000ml生理鹽水，溫度維持在43℃，灌注速度500ml/min，當灌注液加熱至40℃時，開始灌注，患者生命體征平穩后加入注射用順鉑(齊魯制藥有限公司，20mg/瓶，國藥準字H37021357),使用劑量按患者體表面積20mg/m2，持續1h，其間靜脈輸注止吐劑，預防胃腸道反應。治療結束后保存大約1L灌注液于體內，經引流管外接引流袋緩慢排出。下一次治療在術后第8天進行，3周為1個周期，治療頻率為2次/周期，共治療6個周期。

1.3 觀察指標 (1)臨床療效。完全緩解(CR):治療結束后，經B超檢查腹水吸收消失>4周；部分緩解(PR)：腹水減少不低于1/2，持續4周以上；穩定(SD)：腹水減少低于1/2或增加未超過1/4；進展(PD)：腹水增加超過1/4。總有效數為完全緩解與部分緩解例數之和。(2)CD4+/CD8+、血管內皮生長因子(VEGF)、環氧化酶-2(COX-2)水平。于治療前及治療期結束后，采集患者空腹狀態下靜脈血，用流式細胞儀檢測CD4+/CD8+；血樣離心分層后取上清液，通過夾心法測定VEGF、COX-2水平。(3)毒副反應情況。觀察患者治療期間高熱、高血壓、消化道出血、腹腔感染發生情況。

2 結果

2.1 脫落情況 治療期間，觀察組48例中，2例死亡，3例因情況好轉拒絕繼續治療，1例不能耐受治療，中途退出研究；對照組46例中，1例死亡，2例拒絕繼續治療，中途退出研究。兩組死亡率和失訪率比較差異無統計學意義(χ2=0.302，P=0.583；χ2=0.624，P=0.429)。

2.2 臨床療效 觀察組臨床治療效果顯著優于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.3 CD4+/CD8+、VEGF、COX-2水平 治療前，兩組CD4+/CD8+及血清COX-2、VEGF水平差異不顯著(P>0.05)。治療后，兩組CD4+/CD8+較治療前顯著升高，而血清COX-2和VEGF水平較治療前均顯著降低，且觀察組改善程度顯著優于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組CD4+/CD8+、VEGF、COX-2水平比較

2.4 毒副反應發生情況 兩組各項毒副反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組治療期間毒副反應發生情況[n(%)]

3 討論

有調查顯示，CRC死亡率占消化系統惡性腫瘤第4位，且新發病例及致死率逐年增長[4]。晚期CRC易發生漿膜浸潤，導致惡性腹腔積液產生。部分癌細胞游離腹腔，容易造成腹腔內播散，復發風險得不到有效控制[5]。CRC合并惡性腹腔積液已成為臨床醫生亟待解決的重大問題。

目前，HIPEC已逐漸成為治療腹腔內腫瘤腹膜轉移及并發惡性腹腔積液的常用手段[6]。安羅替尼是目前抗腫瘤新型靶向藥物，在肺癌、腎癌、肝癌等治療中，安羅替尼被證實有明確療效，但其在CRC治療中仍處于探索研究階段[7]。一項Ⅲ期臨床試驗結果顯示，安羅替尼組中位無進展期顯著高于安慰劑組[8]。本文結果顯示，觀察組療效較對照組更優，提示HIPEC聯合安羅替尼治療CRC合并惡性腹腔積液能顯著提升臨床治療效果。究其原因：腹腔內灌注化療突破了腹腔血漿屏障，將藥物直接作用于腹腔臟器，且由于腹膜藥物吸收較慢，使高濃度藥物長期作用于癌細胞，極大增強藥物治療效果。HIPEC應用的化療藥物順鉑經吸收可抑制癌細胞DNA復制，誘導其死亡。HIPEC具有獨特熱效應，使腫瘤因長期處于高熱量環境出現不可逆性損傷而被殺死，還導致癌組織血管內血栓形成并抑制血管再生，使腫瘤細胞缺血壞死。此外，還可以增強腫瘤細胞化療敏感性，并可促進化療藥物進入腫瘤細胞。HIPEC化療藥物順鉑不僅能較好溶于灌注液，在腹腔和血漿中保持較高濃度，應用于HIPEC中還能發揮其良好的熱協同作用，與常溫應用相比，抗腫瘤作用更強，使療效顯著提升。

CD4+和CD8+T細胞是體內免疫系統的重要組成部分，兩組數量平衡對于維持機體正常免疫功能具有重大意義，兩者比值在臨床上已成為評估患者免疫功能的重要指標[9]。COX-2參與結直腸癌的發生發展，若COX-2在體內高表達，腫瘤細胞凋亡會受到明顯抑制，機體免疫系統抗腫瘤作用降低。腫瘤細胞因代謝旺盛，會有大量血管生成以加強營養物質供給，VEGF參與血管生成過程，其水平與結直腸癌病情嚴重程度相關。本文結果表明，治療期結束后，兩組CD4+/CD8+較治療前均顯著升高，且觀察組高于對照組，兩組血清COX-2、VEGF水平均下降，且觀察組低于對照組。這說明HIPEC聯合安羅替尼治療CRC合并惡性腹腔積液較安羅替尼單藥治療更能加強機體免疫功能，降低體內COX-2、VEGF水平，加強治療效果。探究其原因：安羅替尼可作用于體內多靶點，對腫瘤血管生成抑制效果顯著，并可影響體內促/抑凋亡平衡，加快腫瘤細胞凋亡。HIPEC使機體在熱效應下熱休克蛋白被激活，誘發自身免疫系統，且免疫器官血液循環增強，加強機體抗腫瘤效應[10]。本文中，兩組各項毒副反應情況無顯著差異。究其原因：盡管腹腔內長期高熱液體存在，可能導致患者體溫升高，但經過酒精擦拭、服用解熱鎮痛劑等降溫處理后都可以得到良好控制，故兩組高熱發生率差異無統計學意義。

綜上所述，HIPEC聯合安羅替尼能顯著提高CRC合并惡性腹腔積液患者臨床療效，改善患者免疫功能，且具有較好安全性，值得臨床治療參考。